Síndrome de Birt-Hogg-Dubé — uma síndrome hereditária caracterizada pela ocorrência conjunta de pneumotórax espontâneo, fibrofoliculomas cutâneos e carcinoma de células renais, frequentemente atribuída erroneamente, durante anos, a doenças distintas e não relacionadas.
O sequenciamento do genoma completo identifica todas as variantes patogénicas do gene FLCN, estabelecendo o diagnóstico que agrupa três condições aparentemente não relacionadas — quistos pulmonares, tumores cutâneos e cancro renal — numa única síndrome hereditária que pode ser tratada.
Síndrome de Birt-Hogg-Dubé
A síndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD) é uma síndrome tumoral hereditária autossómica dominante causada por variantes patogénicas da linha germinativa no gene FLCN (foliculina), localizado no cromossoma 17p11.2. O gene FLCN codifica a foliculina, um supressor tumoral que regula a via de sinalização mTOR. A BHD caracteriza-se por três características principais: fibrofoliculomas cutâneos múltiplos (hamartomas benignos dos folículos capilares, que se apresentam como pequenas pápulas brancas na face, pescoço e parte superior do tronco), quistos pulmonares com risco de pneumotórax espontâneo e carcinoma de células renais — mais frequentemente um tipo histológico híbrido oncocítico/cromófobo distinto, exclusivo da BHD, embora também ocorram subtipos de células claras e outros.
O carcinoma de células renais desenvolve-se em aproximadamente 27-34% dos portadores de variantes patogénicas do gene FLCN, com uma idade média de início de 48 anos — substancialmente mais jovem do que no carcinoma de células renais esporádico. As características histológicas distintivas do carcinoma de células renais associado à BHD — variantes cromófobas, oncocitomas e híbridas — diferem do carcinoma de células claras esporádico mais comum e podem levar o patologista a considerar a possibilidade de BHD após a nefrectomia. O pneumotórax espontâneo ocorre em aproximadamente 24% dos portadores de BHD, com uma frequência cerca de 7 vezes superior à da população geral, e as taxas de recorrência são elevadas. Estão presentes quistos pulmonares na TC torácica na grande maioria dos portadores de FLCN, mesmo na ausência de pneumotórax sintomático.
O desafio diagnóstico da BHD reside no padrão de apresentação. Os doentes que se apresentam com pneumotórax espontâneo — particularmente aqueles com menos de 40 anos, com episódios recorrentes ou com antecedentes familiares de pneumotórax — podem ser avaliados apenas como «pneumotórax espontâneo idiopático», sem a realização de testes genómicos. Estes doentes não recebem, então, qualquer acompanhamento renal e desenvolvem CCR sem monitorização preventiva. Da mesma forma, os doentes com fibrofoliculomas característicos que não tenham um dermatologista familiarizado com a BHD podem ser submetidos a biópsias com um diagnóstico genérico de fibromatose ou angiofibromatose. As variantes patogénicas do FLCN incluem deleções de inserção de mononucleótidos C no exão 11 (um ponto crítico responsável por aproximadamente 50% das variantes patogénicas), variantes missense, variantes nonsense e grandes deleções genómicas.
As deleções genómicas extensas do FLCN não são detetadas pelos painéis de sequenciação padrão. A zona crítica do exão 11 é responsável por 50% das variantes, sendo que os restantes 50% requerem uma análise completa do gene para serem detetados.
As grandes deleções do FLCN explicam uma parte significativa dos casos de BHD — e requerem uma análise do número de cópias para serem detetadas
Aproximadamente 10-15% das variantes patogénicas do FLCN consistem em grandes deleções genómicas que abrangem um ou mais exões. Estas não são detetadas pelas abordagens padrão de sequenciação Sanger ou por painéis de sequenciação de última geração que não incluem uma análise específica das variantes do número de cópias. No contexto da BHD, uma grande deleção do FLCN não detetada num doente com pneumotórax recorrente significa que este nunca receberá a vigilância renal que permitiria detetar um CCR numa fase cirurgicamente curável. O sequenciamento do genoma completo sequencia simultaneamente todos os exões do FLCN, deteta variantes do número de cópias em todo o locus do FLCN e resolve o panorama completo das variantes — fornecendo o diagnóstico molecular definitivo num único teste.
A confirmação da BHD transforma três diagnósticos preocupantes numa única síndrome hereditária que pode ser gerida
Um doente com BHD sem diagnóstico pode ser acompanhado por um pneumologista devido a um «pneumotórax idiopático recorrente», por um dermatologista devido a «fibrofoliculomas de significado incerto» e por um urologista devido a uma «massa renal descoberta acidentalmente» — três percursos clínicos distintos, sem qualquer coordenação. Após a confirmação molecular da FLCN, estes três achados são unificados numa única síndrome hereditária com um protocolo de vigilância coordenado: ecografia renal anual ou alternância entre ressonância magnética e tomografia computadorizada a cada 3 anos (recomendação da NCCN), avaliação dermatológica, avaliação pulmonar e testes em cascata à família. Esta integração dos cuidados só é possível após o diagnóstico molecular ter sido estabelecido.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
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