Síndrome de predisposição tumoral BAP1 — uma síndrome de cancro hereditária de alta penetração recentemente caracterizada, na qual uma variante genética predispõe simultaneamente a quatro tipos diferentes de cancro, muitos dos quais são extremamente raros na população em geral.
O sequenciamento do genoma completo identifica variantes patogénicas do gene BAP1 — incluídas na lista ACMG SF v3.2 — numa síndrome em que um único resultado genético desencadeia a vigilância para melanoma uveal, mesotelioma, melanoma cutâneo e carcinoma de células renais.
Síndrome de predisposição tumoral BAP1
A síndrome de predisposição tumoral BAP1 (BAP1-TPDS) é uma síndrome de cancro hereditária autossómica dominante causada por variantes patogénicas germinativas no gene BAP1 (proteína 1 associada ao BRCA1) no cromossoma 3p21.1. O BAP1 é uma desubiquitilase com funções na remodelação da cromatina, na resposta a danos no ADN e no controlo do ciclo celular. As variantes patogénicas germinativas do BAP1 só foram caracterizadas sistematicamente a partir de 2011 — a síndrome é relativamente recente, o que significa que muitas famílias afetadas acumularam múltiplos cancros invulgares ao longo de gerações sem uma explicação hereditária. A BAP1-TPDS é agora reconhecida como uma síndrome de predisposição multitumoral de alta penetração.
O espectro de tumores na BAP1-TPDS é característico — os portadores enfrentam riscos substancialmente elevados de: melanoma uveal (melanoma ocular, que afeta a coróide, a íris e o corpo ciliar; >50 vezes o risco da população), mesotelioma pleural maligno (um cancro raro fortemente associado à exposição ao amianto, agora reconhecido como ocorrendo também em portadores de BAP1 com história mínima ou nula de exposição ao amianto), melanoma cutâneo (melanomas primários múltiplos, frequentemente com tumores intradérmicos atípicos melanocíticos com mutação no BAP1 — lesões «BAPoma») e carcinoma de células renais (em particular os subtipos de células claras e cromófobas). Cada um destes cancros é, individualmente, pouco comum; a sua coocorrência numa família constitui o sinal epidemiológico que identificou a BAP1-TPDS.
As implicações clínicas de um diagnóstico molecular de BAP1 são imediatas e abrangem várias especialidades. No momento do diagnóstico, são iniciados exames oftalmológicos anuais, incluindo avaliação fundoscópica (vigilância do melanoma uveal), exames dermatológicos anuais com dermatoscopia (vigilância do melanoma cutâneo e do BAPoma), exames de imagem renal a partir da terceira ou quarta década de vida (vigilância do CCR), consideração de exames de imagem torácica anuais (vigilância do mesotelioma em portadores expostos) e testes em cascata de todos os familiares de primeiro grau. Fundamentalmente, o mesotelioma associado ao BAP1 está a ser reconhecido como uma entidade clínica distinta do mesotelioma induzido pelo amianto — os doentes com mesotelioma BAP1 tendem a ser mais jovens, têm uma sobrevivência mais longa após o diagnóstico e podem apresentar perfis de resposta à quimioterapia diferentes.
O BAP1 só foi reconhecido como um gene associado ao cancro hereditário após 2011 e não está incluído em muitos painéis de análise de cancro hereditário mais antigos. As famílias com melanoma uveal, mesotelioma ou casos invulgares de aglomeração de cancros podem apresentar a mutação BAP1-TPDS e nunca ter sido submetidas a testes adequados.
O BAP1 não está incluído nos painéis de cancro hereditário mais antigos — as famílias com histórias de cancro invulgares nunca foram testadas
A caracterização sistemática do BAP1-TPDS só teve início em 2011. Muitas famílias com variantes patogénicas do BAP1 foram submetidas a painéis de cancro hereditário na década anterior que não incluíam o BAP1. Indivíduos com histórias familiares que incluem melanoma uveal, mesotelioma ou aglomeração invulgar de melanoma e cancro renal — o espectro tumoral cardinal do BAP1 — podem ter recebido resultados negativos de painéis de testes anteriores a 2011 ou de painéis que nunca adicionaram o BAP1 à sua lista de genes. O sequenciamento do genoma completo avalia todo o genoma e identifica variantes patogénicas do BAP1, independentemente de quando o sequenciamento foi realizado, sem a limitação de uma lista de genes pré-definida.
Um resultado positivo no teste BAP1 desencadeia quatro protocolos simultâneos de vigilância oncológica
Ao contrário das síndromes de cancro hereditário, em que um único gene predispõe principalmente a um tipo de cancro, a BAP1-TPDS requer uma vigilância coordenada em quatro tipos distintos de cancro — melanoma uveal (oftalmologia), melanoma cutâneo (dermatologia), carcinoma de células renais (urologia/radiologia) e mesotelioma (pneumologia/oncologia). Esta coordenação multiespecializada tem início no primeiro diagnóstico molecular e prossegue anualmente ao longo da vida. Cada modalidade de vigilância aborda um tipo de cancro que o rastreio populacional padrão não inclui — não existe nenhum programa geral de rastreio do cancro que abranja o melanoma uveal, e o rastreio do mesotelioma não é padrão em portadores de BAP1 não diagnosticados. Um diagnóstico molecular é o pré-requisito para ativar esta rede de vigilância multiorgânica.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
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O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
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