Risco de cancro hereditário associado ao ATM — um gene responsável pela reparação de danos no ADN incluído na lista de achados secundários da ACMG, que confere um risco elevado de cancro da mama, do pâncreas e da próstata e influencia diretamente a sensibilidade aos inibidores da PARP e à quimioterapia à base de platina.
O sequenciamento do genoma completo analisa simultaneamente todos os 66 exões do ATM — a única forma de detetar com fiabilidade todo o espectro de variantes do ATM, incluindo as grandes deleções e as variantes intrónicas profundas que os painéis oncológicos padrão sistematicamente subestimam.
Risco de cancro hereditário associado à ATM
O gene ATM (ataxia-telangiectasia mutated) codifica uma proteína quinase serina-treonina que é um regulador principal da resposta a quebras na dupla fita de ADN. As variantes patogénicas bialélicas do ATM causam ataxia-telangiectasia (AT), uma doença multissistémica rara e grave caracterizada por ataxia cerebelar, apraxia oculomotora, imunodeficiência, telangiectasias e risco de cancro significativamente elevado — particularmente neoplasias linfóides. As variantes patogénicas heterozigóticas do ATM, presentes em aproximadamente 0,5-1% da população geral, estão associadas a uma síndrome de predisposição ao cancro menos grave, mas clinicamente significativa, que só foi caracterizada com precisão nos últimos anos através de estudos genómicos populacionais em grande escala.
Os portadores heterozigóticos do gene ATM apresentam um risco estimado de cancro da mama ao longo da vida de 20-25% (em comparação com a média da população de aproximadamente 12%), sendo que as diretrizes da NCCN recomendam uma vigilância reforçada do cancro da mama (ressonância magnética mamária anual a partir dos 40 anos) para os indivíduos afetados. Os portadores do ATM também enfrentam um risco elevado de cancro do pâncreas (aproximadamente 5-7% ao longo da vida, em comparação com ~1,5% da média da população), um risco elevado de cancro da próstata nos homens (em particular da doença de alto grau) e um risco potencialmente elevado de cancro colorretal e do ovário. O ATM está agora incluído na lista de resultados secundários da ACMG SF v3.2, refletindo o consenso de que são necessárias alterações na gestão clínica para os portadores identificados.
O ATM tem implicações diretas para além da estratificação do risco de cancro — é um biomarcador teranóstico. Os cancros que surgem em doentes com deficiência de ATM podem ser particularmente sensíveis a agentes que exploram as deficiências das vias de reparação do ADN: inibidores da PARP, quimioterapia à base de platina e inibidores da quinase ATM atualmente em ensaios clínicos. O estado do ATM na linha germinativa influencia agora as decisões de tratamento do cancro — o olaparib foi aprovado pela FDA para o cancro da próstata metastático resistente à castração em doentes com variantes patogénicas do ATM, e estão a decorrer ensaios clínicos que avaliam combinações de inibidores da PARP para o cancro do pâncreas em portadores do ATM. Este duplo papel — gestão do risco de cancro hereditário e seleção do tratamento — torna a genotipagem completa do ATM cada vez mais urgente.
O ATM é um gene com 66 exões e mais de 3 000 variantes documentadas. Muitas das variantes do ATM relatadas são variantes de significado incerto — é necessário um sequenciamento completo do gene, no contexto funcional, para as interpretar corretamente.
O gene ATM tem 66 exões e milhares de variantes — os painéis limitados frequentemente não detectam alelos patogénicos raros
O gene ATM é um dos maiores genes de predisposição ao cancro, abrangendo 150 kilobases com 66 exões codificantes. Foram documentadas mais de 3.000 variantes de sequência do ATM, a maioria das quais são variantes missenso de significado incerto. As variantes truncadas (nonsense, deslocamento do quadro de leitura, sítio de splicing essencial) são classificadas definitivamente como patogénicas quando identificadas. As grandes deleções do ATM — detetáveis apenas através da análise de variantes do número de cópias — representam uma fração significativa das variantes patogénicas do ATM em casos de cancro familiar e não são detetadas de forma fiável pelo sequenciamento de painel padrão. O sequenciamento do genoma completo abrange todos os 66 exões com análise simultânea de variantes do número de cópias, resolvendo todo o espectro de variantes do ATM.
O estado do ATM na linha germinativa determina agora a elegibilidade para o tratamento com inibidores da PARP no cancro da próstata
A FDA aprovou o olaparib (Lynparza) e o rucaparib (Rubraca) para o cancro da próstata metastático resistente à castração em doentes com variantes patogénicas do ATM, juntamente com variantes dos BRCA1/2. Esta aprovação torna os testes genéticos do ATM diretamente determinantes para o tratamento de doentes com cancro da próstata — um doente com resultado positivo para o ATM numa análise genética completa pode ser elegível para monoterapia com inibidores da PARP, em vez de quimioterapia. Os ensaios clínicos estão também a avaliar os inibidores de PARP especificamente no cancro do pâncreas com ATM positivo na linha germinativa (um contexto com muito poucas opções aprovadas). É necessária uma genotipagem completa do ATM — e não um painel parcial que possa não detetar variantes truncadas ou estruturais raras — para a determinação precisa do estado somático versus germinativo e para a avaliação da elegibilidade para tratamento.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para o risco de cancro hereditário ATM e outras doenças, tanto raras como comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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Entraremos em contacto consigo no prazo de 2 dias úteis. Para nos contactar diretamente: hello@dantelabs.com
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