Resposta aos antidepressivos — As variantes dos genes CYP2D6 e CYP2C19 determinam se um antidepressivo atinge níveis terapêuticos, provoca toxicidade ou nunca surte efeito na dose prescrita.
O sequenciamento do genoma completo fornece os diplótipos completos dos genes CYP2D6 e CYP2C19 — os dois genes que regulam o metabolismo dos antidepressivos mais frequentemente prescritos, nomeadamente os ISRS, os IRSN e os antidepressivos tricíclicos — antes de ser passada a primeira receita médica.
Resposta aos antidepressivos — CYP2D6 e CYP2C19
A resposta farmacológica aos antidepressivos varia consideravelmente de pessoa para pessoa, e uma parte significativa dessa variação é determinada geneticamente. Duas enzimas do citocromo P450 — CYP2D6 e CYP2C19 — são responsáveis pela eliminação metabólica primária da maioria dos antidepressivos amplamente utilizados na prática clínica. A CYP2D6 metaboliza a fluoxetina (Prozac), a paroxetina (Paxil), a venlafaxina (Effexor), a duloxetina (Cymbalta), os antidepressivos tricíclicos, incluindo a amitriptilina e a nortriptilina, e vários antipsicóticos utilizados como adjuvantes na depressão resistente ao tratamento. O CYP2C19 metaboliza o citalopram (Celexa), o escitalopram (Lexapro), a sertralina (Zoloft), a amitriptilina e a clomipramina.
Os fenótipos de metabolizadores do CYP2D6 abrangem um amplo espectro. Os metabolizadores lentos (PM) possuem dois alelos com perda de função e não conseguem eliminar os antidepressivos, que são substratos do CYP2D6, a taxas normais — acumulam o fármaco em doses padrão, apresentando toxicidade, incluindo prolongamento do intervalo QT, risco de síndrome da serotonina e efeitos adversos que levam à interrupção do tratamento. Os metabolizadores ultrarrápidos (UM) possuem alelos CYP2D6 funcionais duplicados ou múltiplas vezes duplicados e eliminam os fármacos tão rapidamente que nunca atingem concentrações plasmáticas terapêuticas com a dosagem padrão. Os metabolizadores intermédios apresentam um fenótipo intermédio atenuado. Os PM do CYP2C19 acumulam escitalopram e citalopram — a FDA emitiu em 2012 uma orientação de limitação da dose para o citalopram, referindo-se especificamente ao estatuto de metabolizador fraco do CYP2C19, limitando a dose máxima para reduzir o risco de prolongamento do intervalo QTc.
As diretrizes do CPIC (Nível A) fornecem recomendações de prescrição para o CYP2D6 e o CYP2C19 em vários antidepressivos: são recomendadas alternativas ou ajustes de dose para pacientes com metabolização rápida (PM) e metabolização intermédia (UM) no caso dos antidepressivos tricíclicos; são recomendadas reduções de dose para pacientes com metabolização rápida do CYP2C19 que tomam citalopram e escitalopram; e são recomendados agentes alternativos para pacientes com metabolização rápida do CYP2D6 que tomam paroxetina e fluoxetina. Os testes de farmacogenómica psiquiátrica estão a tornar-se cada vez mais a norma de cuidados para a depressão resistente ao tratamento — estudos demonstram que a seleção de antidepressivos orientada pelo genótipo reduz as mudanças de medicação e diminui o tempo até à remissão, em comparação com a prescrição padrão por tentativa e erro.
O CYP2D6 possui mais de 100 alelos «star» identificados, com atividade altamente variável. A variação do número de cópias do gene — incluindo deleções e multiplicações completas do gene — é comum e determina os fenótipos de metabolizador ultrarrápido e fraco, que têm as consequências mais dramáticas na resposta aos antidepressivos.
Os painéis genéticos padrão da psiquiatria analisam um conjunto limitado de variantes dos genes CYP2D6 e CYP2C19. O sequenciamento do genoma completo permite determinar o diplótipo completo do alelo-estrela — incluindo variantes do número de cópias e alelos raros que escapam aos painéis fixos.
As variantes do número de cópias do gene CYP2D6 requerem deteção ao nível do genoma
O estatuto de metabolizador ultrarrápido do CYP2D6 resulta, na maioria dos casos, da duplicação do gene — um indivíduo possui 3, 4 ou mais cópias de um alelo funcional do CYP2D6. Os painéis farmacogenómicos padrão baseados em SNP conseguem identificar os principais alelos com perda de função, mas muitas vezes não conseguem quantificar de forma fiável o número de cópias do CYP2D6 nem distinguir genótipos com números de cópias intermédios. O sequenciamento do genoma completo permite tanto a identificação de variantes como a análise do número de cópias em todo o locus do CYP2D6, possibilitando a determinação completa do diplótipo, incluindo os alelos de duplicação que definem o estatuto de metabolizador ultrarrápido — o fenótipo em que as doses padrão de antidepressivos falham completamente.
Um único resultado genómico abrange todos os antidepressivos que alguma vez lhe possam ser receitados
A gestão da medicação psiquiátrica raramente se resume à escolha de um único fármaco. A maioria dos doentes com depressão experimenta vários agentes ao longo da vida — ISRS, IRSN, reforço com antipsicóticos atípicos, ATC para casos refratários. Cada novo fármaco levanta uma nova questão farmacogenómica. Um diplótipo completo de CYP2D6 e CYP2C19, obtido através do sequenciamento do genoma completo, responde à questão do metabolizador para todos os medicamentos substratos de CYP2D6 e CYP2C19 de forma simultânea e permanente — o resultado aplica-se a todas as decisões futuras de prescrição, não apenas à atual.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a resposta aos antidepressivos — CYP2D6 e CYP2C19 e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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Entraremos em contacto consigo no prazo de 2 dias úteis. Para nos contactar diretamente: hello@dantelabs.com
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