Espondilite anquilosante — O HLA-B27 está presente em 90-95% dos doentes, mas o diagnóstico demora, em média, 7 a 10 anos, período durante o qual se acumulam lesões irreversíveis nas articulações sacroilíacas e da coluna vertebral, na ausência de tratamento anti-inflamatório.
O sequenciamento do genoma completo permite a tipagem completa dos alelos HLA-B — identificando o subtipo específico HLA-B27 associado a um risco diferenciado de doença —, o que contribui para um diagnóstico mais precoce da dor lombar inflamatória e possibilita o acesso imediato a terapia biológica que previne danos estruturais.
Espondilite anquilosante — HLA-B27
A espondilite anquilosante (EA), também denominada espondiloartrite axial radiográfica (r-axSpA), é uma artrite inflamatória crónica de origem imunomediada que afeta predominantemente as articulações sacroilíacas e a coluna vertebral. A EA afeta aproximadamente 0,1-0,5% das populações europeias e está fortemente associada ao HLA-B27 — presente em 90-95% dos doentes com EA nas populações europeias, em comparação com aproximadamente 8% da população europeia em geral. Apesar deste forte sinal genético, o tempo médio entre o início dos sintomas e o diagnóstico de EA é de 7 a 10 anos, durante os quais a inflamação espinhal ativa causa danos estruturais progressivos — erosão sacroilíaca, formação de sindesmófitos e eventual fusão vertebral («coluna de bambu») — que são evitáveis com terapia biológica precoce.
O HLA-B27 não é um único alelo, mas sim uma família de variantes intimamente relacionadas. Foram descritos mais de 170 subtipos de HLA-B27 (B*27:02 a B*27:173). Os subtipos mais comuns associados à doença nas populações europeias (B*27:05, B*27:02) apresentam o maior risco de EA. O B*27:06 (comum no Sudeste Asiático) e o B*27:09 (na Sardenha) estão associados a um risco de EA drasticamente mais baixo, apesar de partilharem a maior parte da estrutura da proteína B27 — uma descoberta que contribuiu para a compreensão do mecanismo patogénico. O B*27:01 é raro e também está associado a um baixo risco de doença. A determinação completa do subtipo HLA-B27, em vez de um simples resultado positivo/negativo para o B27, fornece informações clinicamente significativas sobre o nível de risco de EA num indivíduo positivo para o B27, o que é particularmente relevante para populações de ascendência não europeia.
The clinical utility of HLA-B27 typing in AS lies primarily in accelerating diagnosis. In a young adult presenting with inflammatory back pain (onset <45 years, insidious onset, morning stiffness >30 minutes, improvement with exercise, no improvement with rest), HLA-B27 positivity combined with suggestive imaging makes an AS diagnosis highly likely — ASAS classification criteria for axial spondyloarthritis include HLA-B27 as a major criterion. The biological rationale for damage prevention with early TNF inhibitor or IL-17 inhibitor treatment is well-established: these therapies suppress spinal inflammation but do not reverse established structural lesions. HLA-B27 testing in the early phase of inflammatory back pain is cost-effective if it accelerates time to diagnosis and biologic therapy by even 1-2 years.
Os subtipos HLA-B*27:06 (populações do Sudeste Asiático) e B*27:09 (Sardenha) apresentam um risco de espondilite anquilosante significativamente menor, apesar de um resultado positivo no teste para B27. A identificação de subtipos através do sequenciamento do genoma completo permite distinguir os subtipos B27 de alto risco dos de baixo risco.
Os testes comerciais padrão para o HLA-B27 indicam resultados positivos ou negativos, sem especificar o subtipo. A tipagem completa do HLA-B, através do sequenciamento do genoma completo, identifica o subtipo específico do B27 — permitindo diferenciar os subtipos de alto risco dos de baixo risco, que são clinicamente indistinguíveis através dos testes padrão.
O HLA-B*27:06 apresenta um resultado positivo para o B27, mas confere um risco de espondilite anquilosante muito menor do que o B*27:05 — o subtipo é importante
Os ensaios comerciais padrão para o HLA-B27 apresentam um resultado dicotómico: B27 positivo ou B27 negativo. O alelo B*27:06, comum na população tailandesa e noutras populações do Sudeste Asiático, apresenta um resultado positivo nos ensaios padrão para o HLA-B27 — mas está associado a um risco de espondilite anquilosante significativamente menor. Um doente do Sudeste Asiático com resultado positivo para B27 e a quem é dito que tem «um alelo de alto risco para espondilite anquilosante» pode receber informações imprecisas sobre o risco se for portador do B*27:06 em vez do B*27:05 ou do B*27:02. A tipagem completa do alelo HLA-B com resolução de campo de 4 dígitos a partir do sequenciamento do genoma completo identifica o subtipo B27 preciso, permitindo uma estratificação de risco precisa e um aconselhamento adequado.
O mesmo teste que avalia o HLA-B27 abrange também todos os outros alelos HLA com relevância farmacogenómica
Os doentes com EA que recebem terapia biológica — inibidores do TNF (adalimumab, etanercept) ou inibidores da IL-17 (secukinumab, ixekizumab) — são frequentemente tratados também por comorbidades que requerem medicamentos com considerações farmacogenómicas relacionadas com o HLA. O mesmo estado HLA-B*27, obtido através do sequenciamento do genoma completo, é gerado juntamente com o HLA-B*57:01 (risco de abacavir), o HLA-B*15:02 (risco de carbamazepina em doentes asiáticos) e o HLA-B*58:01 (risco de alopurinol). Os doentes com EA a quem é prescrito alopurinol para a gota concomitante — comum devido a fatores de risco metabólicos partilhados — beneficiam de conhecer o seu estado HLA-B*58:01. O sequenciamento do genoma completo fornece todos estes resultados a partir de uma única amostra de ADN.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
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A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a espondilite anquilosante — HLA-B27 e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
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