Síndrome de Angelman — uma doença neurodesenvolvimental grave causada por quatro mecanismos genéticos diferentes, que requer a identificação do subtipo molecular, agora que os ensaios de terapia genética tornam a genotipagem precisa diretamente terapêutica.
O sequenciamento do genoma completo permite caracterizar simultaneamente os quatro mecanismos moleculares da síndrome de Angelman — variantes do gene UBE3A, deleções em 15q11-q13, disomia uniparental paterna e defeitos nos centros de impressão genética — na era das terapias de precisão emergentes.
Síndrome de Angelman
A síndrome de Angelman (SA) é uma doença grave do desenvolvimento neurológico caracterizada por deficiência intelectual, ausência de fala, convulsões, ataxia, microcefalia, traços faciais característicos e um comportamento notavelmente alegre e sociável, com sorrisos e risos frequentes. Afeta aproximadamente 1 em cada 12 000 a 20 000 indivíduos. A condição é causada pela perda de função da cópia materna do gene UBE3A no cromossoma 15q11-q13, que codifica uma ubiquitina ligase E3. O UBE3A está sujeito a impressão genómica nos neurónios — apenas a cópia herdada da mãe é expressa, enquanto a cópia paterna é silenciada por um transcrito antisense não codificante (UBE3A-ATS). A perda da cópia materna do UBE3A elimina, portanto, a expressão da proteína UBE3A nos neurónios.
A síndrome de Angelman surge através de quatro mecanismos genéticos distintos, cada um com diferentes riscos de recorrência e implicações terapêuticas: (1) Grandes deleções maternas em 15q11-q13 — a causa mais comum, responsável por aproximadamente 70-75% dos casos, detetável através de microarrays cromossómicos ou análise de variantes do número de cópias; (2) Disomia uniparental paterna (UPD) do cromossoma 15 — duas cópias paternas e nenhuma cópia materna, representando aproximadamente 7% dos casos, detetável por análise de metilação; (3) Defeitos no centro de impressão — microdeleções ou erros epigenéticos que afetam a região de controlo da impressão, representando aproximadamente 3% dos casos; (4) Variantes da sequência do UBE3A — variantes intragénicas patogénicas no UBE3A, representando aproximadamente 10-15% dos casos, detetáveis por sequenciação genética. Aproximadamente 10% dos casos de AS diagnosticados clinicamente permanecem sem resolução molecular.
O panorama terapêutico da síndrome de Angelman foi transformado pelas terapias emergentes com oligonucleótidos antisense (ASO), concebidas para silenciar a transcrição paterna do UBE3A-ATS, desbloqueando a expressão paterna do UBE3A e restaurando a proteína UBE3A neuronal. Estão em curso vários ensaios clínicos (incluindo o GTX-102 e outros) ou já foram divulgados resultados preliminares. Estas terapias atuam ativando o alelo paterno silenciado do UBE3A e, por isso, requerem que a cópia paterna do UBE3A esteja intacta — são relevantes apenas para doentes em que a perda da função materna não é acompanhada pela perda do alelo paterno (ou seja, deleções, UPD e defeitos de impressão genética, e não variantes da sequência do UBE3A em que a cópia paterna continua silenciada, mas intacta). Conhecer o mecanismo molecular é essencial para a elegibilidade para o ensaio.
Os quatro mecanismos da síndrome de Angelman apresentam riscos de recorrência diferentes: as deleções e as variantes do gene UBE3A podem ser de caráter familiar; a UPD apresenta baixo risco de recorrência; as microdeleções do centro de impressão genética podem ter uma taxa de recorrência de até 50%. A classificação molecular precisa determina o aconselhamento genético.
O diagnóstico da síndrome de Angelman requer vários exames — análise de metilação, microarray cromossómico e sequenciação do gene UBE3A. A sequenciação do genoma completo aborda os quatro mecanismos moleculares num único exame, incluindo variantes do número de cópias, defeitos de impressão genética e variantes da sequência do gene UBE3A.
As longas séries de exames diagnósticos sequenciais atrasam o tratamento numa doença em que o tempo é um fator crucial
A prática diagnóstica padrão atual para casos de suspeita de síndrome de Angelman envolve uma sequência de testes: primeiro, PCR específica para metilação ou MLPA (deteta deleções, UPD e defeitos de impressão genética), seguida de microarray cromossómico se a metilação for anormal, e, por fim, sequenciação do gene UBE3A se o estudo de metilação for normal. Cada etapa requer tempo adicional, amostras adicionais e custos adicionais. O tempo médio para o diagnóstico da síndrome de Angelman é de aproximadamente 3 anos a partir do início dos sintomas — um atraso durante o qual as famílias vivem sem respostas e, fundamentalmente, antes que as terapias emergentes possam potencialmente ser iniciadas. O sequenciamento do genoma completo avalia os quatro mecanismos moleculares simultaneamente.
Para se poder beneficiar da terapia ASO, é necessário saber qual o mecanismo que causou a doença
O GTX-102 e oligonucleótidos antisense semelhantes que têm como alvo o UBE3A-ATS atuam desbloqueando a expressão do alelo paterno do UBE3A. Para que isto restaure a função do UBE3A nas células neuronais, o alelo paterno do UBE3A deve estar presente e intacto. Os doentes com grandes deleções 15q11-q13 — que carecem totalmente do alelo paterno do UBE3A — não são candidatos a esta terapia baseada neste mecanismo. Os doentes com variantes da sequência do UBE3A têm um alelo paterno do UBE3A intacto que poderia potencialmente ser desbloqueado. Estabelecer o mecanismo molecular preciso — deleção vs. UPD vs. defeito de impressão genética vs. variante do UBE3A — é, portanto, um pré-requisito para a inscrição em ensaios clínicos e a futura seleção de uma terapia aprovada.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
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O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
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O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
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