Síndrome de Alport — uma doença renal progressiva em que o tratamento precoce com inibidores da ECA retarda a insuficiência renal em 10 a 18 anos, mas apenas se o diagnóstico for feito antes do aparecimento da proteinúria.
O sequenciamento do genoma completo analisa os três genes responsáveis pela síndrome de Alport — COL4A3, COL4A4 e COL4A5 —, identificando a variante específica e o padrão de herança que determinam o prognóstico renal e a urgência da terapia nefroprotetora.
Síndrome de Alport
A síndrome de Alport é uma nefropatia hereditária causada por variantes patogénicas nos genes que codificam o colagénio tipo IV — o principal componente estrutural das membranas basais do glomérulo renal, do ouvido interno e do olho. Estão envolvidos três genes: COL4A5 (ligado ao cromossoma X, ~80% dos casos), COL4A3 (autossómico) e COL4A4 (autossómico). A síndrome de Alport ligada ao cromossoma X é a forma mais comum e mais grave: os homens afetados desenvolvem hematúria progressiva, proteinúria, perda auditiva neurossensorial, lenticonus anterior e doença renal em fase terminal, tipicamente entre os 25 e os 30 anos, sem tratamento.
O avanço decisivo no tratamento da síndrome de Alport consiste no facto de a terapia com inibidores da ECA — iniciada antes do aparecimento da proteinúria, em doentes com hematúria isolada — retardar a insuficiência renal terminal em cerca de 10 a 18 anos. Isto representa um dos exemplos mais marcantes de terapia preventiva orientada pelo genótipo na nefrologia. No entanto, o benefício depende inteiramente da identificação precoce: quando a proteinúria se manifesta, já ocorreu um dano glomerular significativo. A maioria dos doentes com síndrome de Alport continua a ser diagnosticada tardiamente.
As mulheres portadoras da síndrome de Alport ligada ao cromossoma X eram historicamente descritas como «portadoras não afetadas», mas aproximadamente 30-40 % desenvolvem proteinúria, 15-30 % desenvolvem perda auditiva e 12-15 % evoluem para insuficiência renal terminal (IRT) aos 60 anos. A síndrome de Alport autossómica recessiva (variantes bialélicas de COL4A3/COL4A4) produz um fenótipo semelhante em ambos os sexos. Os portadores heterozigóticos de COL4A3/COL4A4 podem apresentar-se com «nefropatia da membrana basal fina» — agora reconhecida como um espectro que inclui alguns portadores que evoluem para DRC.
As mulheres portadoras da síndrome de Alport ligada ao cromossoma X são frequentemente sintomáticas — cerca de 15 % chegam à doença renal em fase terminal aos 60 anos.
Os testes moleculares substituíram a biópsia renal como abordagem diagnóstica de primeira linha na suspeita de síndrome de Alport — sendo menos invasivos e mais informativos para o aconselhamento genético.
Os inibidores da ECA retardam a insuficiência renal em 10 a 18 anos — mas apenas se o tratamento for iniciado antes da proteinúria, o que requer um diagnóstico genético precoce
O Registo Europeu de Terapia da Síndrome de Alport demonstrou que a terapia com inibidores da ECA iniciada durante a fase de hematuria isolada retardou a insuficiência renal terminal (IRT) numa mediana de 18 anos em homens com síndrome de Alport ligada ao cromossoma X. Sem diagnóstico molecular, a maioria dos doentes só recebe terapia com inibidores da ECA após a confirmação da proteinúria. O sequenciamento do genoma completo numa criança com hematuria persistente permite estabelecer o diagnóstico de síndrome de Alport e desencadear o início precoce da terapia com inibidores da ECA durante a janela de tratamento ideal.
A nefropatia da membrana basal fina nem sempre é benigna — os heterozigotos para COL4A3/A4 podem evoluir para DRC
A nefropatia por membrana basal fina era historicamente considerada benigna. Atualmente, reconhece-se que aproximadamente 15 a 20 % dos heterozigotos para COL4A3/A4 desenvolvem proteinúria significativa ou doença renal crónica (DRC) na meia-idade. O diagnóstico molecular reclassifica a «TBMN benigna» como portador do síndrome de Alport, o que justifica um acompanhamento renal longitudinal e aconselhamento genético adequado para os membros da família.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
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O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
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O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
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