Deficiência de alfa-1-antitripsina — uma causa genética comum de enfisema de início precoce e doença hepática que permanece sem diagnóstico durante, em média, 7 anos após o aparecimento dos sintomas.
O sequenciamento do genoma completo analisa o gene SERPINA1 na sua totalidade, identificando todos os alelos Pi — incluindo combinações heterozigóticas compostas raras — para determinar o genótipo completo e prever o risco de doenças pulmonares e hepáticas.
Deficiência de alfa-1-antitripsina
A deficiência de alfa-1-antitripsina (AATD) é uma doença autossómica codominante causada por variantes patogénicas no gene SERPINA1, que codifica a alfa-1-antitripsina (AAT) — um inibidor da serina protease produzido principalmente nos hepatócitos que protege o parênquima pulmonar da destruição mediada pela elastase neutrofílica. Estima-se que a AATD afete 1 em cada 2.500 indivíduos de ascendência europeia e aproximadamente 3,4 milhões de pessoas em todo o mundo, tornando-a uma das doenças monogénicas graves mais comuns — no entanto, continua a ser cronicamente e gravemente subdiagnosticada. O tempo médio desde os primeiros sintomas respiratórios até ao diagnóstico é de 7 a 8 anos, durante os quais se acumulam danos pulmonares irreversíveis.
Os alelos da SERPINA1 são designados pela nomenclatura Pi (inibidor de protease). O alelo normal é o Pi*M. As variantes clinicamente mais significativas são o Pi*Z (p.Glu342Lys; rs28929474) e o Pi*S (p.Glu264Val; rs17580). Os homozigotos Pi*ZZ — o genótipo mais gravemente afetado — apresentam níveis séricos de AAT de aproximadamente 15% do normal, devido tanto à secreção reduzida como à polimerização intra-hepática da proteína Z mal dobrada. Os heterozigotos compostos Pi*SZ apresentam níveis de AAT de aproximadamente 40% do normal e enfrentam um risco elevado, mas inferior, de doença pulmonar. A proteína Z polimerizante acumula-se nos hepatócitos, causando doença hepática progressiva (cirrose, carcinoma hepatocelular) num subconjunto de indivíduos Pi*ZZ através de um mecanismo distinto de ganho de função tóxico, independente da via da doença pulmonar.
A terapia de reforço com inibidor da protease alfa-1 por via intravenosa (Prolastin, Zemaira, Aralast) retarda a progressão da enfisema em doentes com Pi*ZZ que apresentam obstrução do fluxo aéreo estabelecida — sendo este o único tratamento aprovado específico para esta doença. O benefício em termos de sobrevivência é mais pronunciado quando a terapia é iniciada antes de se verificar uma destruição pulmonar significativa. O tabagismo acelera drasticamente a doença pulmonar associada à AATD; os fumadores com Pi*ZZ perdem a função pulmonar 3 a 4 vezes mais rapidamente do que os não fumadores com AATD. O diagnóstico precoce permite o aconselhamento para a cessação tabágica antes de se verificarem danos irreversíveis, a prevenção da exposição profissional a poeiras e fumos e o início da terapia de reforço na fase ideal da doença.
Foram descritas mais de 120 variantes do SERPINA1. Os alelos raros (Pi*I, Pi*F, Pi*P, Pi*Null) produzem um leque de fenótipos de deficiência de AAT, que vão desde a deficiência intermédia até à ausência total da proteína secretada.
Os testes padrão para a AATD verificam os alelos Z e S isoladamente. A genotipagem completa do SERPINA1 requer a determinação da arquitetura alélica completa — incluindo alelos raros que determinam se um doente tem AATD ou se é apenas portador de um alelo deficiente.
Os heterozigotos compostos Pi*SZ são frequentemente ignorados pelos testes binários Z/S
Os testes de rastreio da AATD realizados no local de atendimento e em laboratório padrão estão otimizados para detetar o alelo Z (Pi*Z) e identificar os genótipos Pi*MZ ou Pi*ZZ. O heterozigoto composto Pi*SZ — que acarreta um risco significativo de doença pulmonar e está presente em aproximadamente 1 em cada 625 pessoas de ascendência europeia — requer a caracterização simultânea dos alelos Z e S. Variantes raras do SERPINA1 não incluídas em painéis limitados produzem níveis de AAT equivalentes a Pi*MZ ou Pi*ZZ em doentes que apresentam resultados «normais» em rastreios apenas do alelo Z. A genotipagem completa do SERPINA1 por sequenciação do genoma completo identifica todos os alelos simultaneamente, incluindo combinações heterozigóticas compostas raras que parecem normais em testes binários.
A distinção entre Pi*MZ e Pi*ZZ determina a elegibilidade para terapia de reforço
As diretrizes do NICE, da ERS e da ATS recomendam a terapia de reforço com AAT para doentes Pi*ZZ e Pi*null com doença pulmonar obstrutiva confirmada — mas não para portadores Pi*MZ. As implicações clínicas e financeiras desta distinção genotípica são significativas: a terapia de reforço custa aproximadamente 50 000 a 100 000 dólares por ano. A genotipagem precisa distingue os doentes que se qualificam para a terapia de reforço dos portadores que requerem apenas vigilância e aconselhamento sobre fatores de risco. Sem uma genotipagem completa do SERPINA1, um doente Pi*SZ com um nível de AAT medido muito baixo pode ser classificado incorretamente como Pi*MZ e ver-lhe negado o tratamento adequado — ou, inversamente, a um portador Pi*MZ com DPOC coexistente pode ser prescrita uma terapia de reforço que as diretrizes da AATD não apoiam.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
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A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a deficiência de alfa-1-antitripsina e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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