Hipersensibilidade ao alopurinol — HLA-B*58:01, o alelo que transforma o medicamento para a gota mais prescrito do mundo numa reação de Stevens-Johnson potencialmente fatal, presente em até 8% dos doentes de etnia Han chinesa.
O sequenciamento do genoma completo permite a tipagem completa do HLA de classe I — abrangendo simultaneamente o HLA-B*58:01 e todos os outros alelos HLA com implicações farmacogenómicas —, possibilitando a avaliação da segurança do alopurinol antes da primeira dose.
Hipersensibilidade ao alopurinol — HLA-B*58:01
O alopurinol é o medicamento mais frequentemente prescrito para reduzir os níveis de ácido úrico no tratamento da gota e da hiperuricemia, sendo utilizado por dezenas de milhões de doentes em todo o mundo. Numa parte dos doentes, o alopurinol provoca reações adversas cutâneas graves — síndrome de hipersensibilidade ao alopurinol (AHS), síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (TEN). A taxa de mortalidade da TEN induzida pelo alopurinol é de aproximadamente 20-30%, e a SJS induzida pelo alopurinol representa uma percentagem desproporcional de todos os casos de SJS nas populações do Sudeste Asiático, onde a gota é comum e o HLA-B*58:01 é prevalente.
O HLA-B*58:01 é o principal fator de risco genético para reações adversas cutâneas graves induzidas pelo alopurinol. A frequência alélica do HLA-B*58:01 varia substancialmente consoante a etnia: aproximadamente 6-8% nos chineses han, 6-8% nos tailandeses, 3-4% nos coreanos, 2% nos vietnamitas e menos de 1% nas populações de ascendência europeia e africana. Nas populações de chineses Han, praticamente todos os casos de SJS/TEN induzidos pelo alopurinol ocorrem em portadores de HLA-B*58:01 — o valor preditivo positivo é suficientemente elevado para que os programas de rastreio prospectivo de HLA-B*58:01 em Taiwan tenham reduzido drasticamente a incidência de SJS/TEN induzidos pelo alopurinol nessa população. O mecanismo envolve a apresentação de antígenos do alopurinol ou dos seus metabolitos, mediada pelo HLA-B*58:01, às células T citotóxicas CD8+.
As diretrizes de nível A do CPIC relativas ao alopurinol e ao HLA-B*58:01 recomendam que aos doentes HLA-B*58:01 positivos seja prescrito um agente hipouricém alternativo (febuxostat, probenecid ou pegloticase). Para doentes HLA-B*58:01 negativos, a prescrição de alopurinol é segura do ponto de vista da farmacogenómica HLA. Estas diretrizes foram formalmente adotadas por agências reguladoras em Taiwan (triagem obrigatória antes da prescrição de alopurinol), Tailândia e Hong Kong, com uma adoção crescente noutros locais à medida que a infraestrutura de prescrição orientada pela farmacogenómica se expande. Nos Estados Unidos, o CPIC recomenda a realização de testes em todos os doentes de ascendência asiática antes do início do tratamento com alopurinol.
Existem testes comerciais para o alelo único HLA-B*58:01 destinados às populações asiáticas. O sequenciamento do genoma completo permite uma tipagem HLA abrangente — cobrindo simultaneamente todos os alelos de risco HLA farmacogenómicos (B*58:01, B*15:02, B*57:01, A*31:01) —, garantindo assim uma segurança total na prescrição de várias classes de medicamentos.
Um único resultado para o HLA-B*58:01 responde apenas à questão do alopurinol — a tipagem HLA completa responde a muitas outras questões
Os testes de HLA-B*58:01 realizados no local de atendimento destinam-se a responder a uma única questão farmacogenómica antes da prescrição de um único medicamento. Um doente com gota que também esteja a receber terapia para o VIH, medicação para a epilepsia ou que venha a necessitar de quimioterapia no futuro apresenta simultaneamente várias questões farmacogenómicas relacionadas com o HLA: HLA-B*58:01 (alopurinol), HLA-B*57:01 (abacavir), HLA-B*15:02 (carbamazepina) e HLA-A*31:01 (carbamazepina em populações não asiáticas). A tipagem HLA completa a partir do sequenciamento do genoma completo responde a todas estas questões num único teste, fornecendo um registo farmacogenómico vitalício que abrange todas as associações HLA-fármaco conhecidas e futuras.
O febuxostat — a alternativa ao alopurinol — tem as suas próprias considerações que exigem um contexto clínico
Aos portadores do HLA-B*58:01 que não podem tomar alopurinol é normalmente prescrito o febuxostat (Uloric) como inibidor da XO alternativo para a redução dos níveis de ácido úrico. O febuxostat não apresenta associações com o HLA e não causa SJS/TEN. No entanto, o febuxostat traz um aviso sobre eventos cardiovasculares em doentes com doença cardiovascular estabelecida (com base no ensaio CARES), tornando-o uma alternativa menos adequada para alguns doentes com comorbilidades cardiovasculares e gota. A realização de uma tipagem HLA completa — determinando que um doente é HLA-B*58:01 positivo antes de o alopurinol ser prescrito — permite ao médico selecionar o febuxostat ou outra estratégia de redução do ácido úrico desde o início, no contexto de uma avaliação clínica abrangente.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
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A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para hipersensibilidade ao alopurinol — HLA-B*58:01 e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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