Síndrome de Alagille — uma doença multissistémica que afeta os ductos biliares, o coração, o esqueleto e os olhos, na qual a primeira terapia direcionada (maralixibat) foi aprovada em 2021 e a confirmação molecular orienta tanto a elegibilidade para o tratamento como o prognóstico.
O sequenciamento do genoma completo avalia tanto o JAG1 como o NOTCH2 — incluindo as grandes deleções responsáveis por 7% dos casos de JAG1 —, proporcionando o diagnóstico molecular que os painéis padrão, baseados apenas no sequenciamento, podem não detectar.
Síndrome de Alagille
A síndrome de Alagille (ALGS) é uma doença multissistémica autossómica dominante causada por variantes patogénicas no gene JAG1 (~97% dos casos, cromossoma 20p12.2) ou no gene NOTCH2 (~2-3%, cromossoma 1p12). O JAG1 codifica um ligando na via de sinalização Notch, que é fundamental para a determinação do destino celular durante o desenvolvimento embrionário dos ductos biliares, coração, vasculatura, esqueleto e olhos. Foram relatadas mais de 600 variantes patogénicas diferentes do JAG1, incluindo variantes missense, nonsense, frameshift, variantes do sítio de splicing e deleções de genes inteiros ou de múltiplos exões (~7% dos casos). A ALGS afeta aproximadamente 1 em cada 30 000-50 000 nascimentos.
As características principais são a ausência de vias biliares (colestase intra-hepática com prurido grave, icterícia e xantomas), malformações cardíacas congénitas (estenose pulmonar periférica em cerca de 90%, malformações cardíacas complexas em cerca de 15%), vértebras em forma de borboleta nas radiografias da coluna vertebral, embriotóxico posterior no exame oftalmológico e uma aparência facial característica (testa proeminente, queixo pontiagudo, olhos encovados). A gravidade clínica é altamente variável — mesmo dentro da mesma família portadora da variante JAG1 idêntica — variando de envolvimento hepático subclínico a insuficiência hepática que requer transplante em aproximadamente 15-20% dos doentes.
O maralixibat (Livmarli), um inibidor do transportador ileal de ácidos biliares (IBAT), foi aprovado pela FDA em 2021 para o tratamento do prurido colestático em doentes com síndrome de Alagille com 1 ano de idade ou mais. Reduz os níveis séricos de ácidos biliares e melhora significativamente o prurido debilitante que prejudica a qualidade de vida. O Odevixibat (Bylvay) está aprovado para a colestase intra-hepática familiar progressiva (PFIC) e está a ser investigado para a ALGS. O transplante de fígado continua a ser necessário para doentes com insuficiência hepática progressiva ou prurido intratável, apesar da terapia médica.
Aproximadamente 50 a 70 % dos casos de ALGS são de novo — os pais não apresentam a doença. No entanto, devido à expressividade variável, os pais aparentemente não afetados devem ser avaliados quanto a características subtis (embriotóxico posterior, vértebras em forma de borboleta) antes de se concluir que se trata de um caso de novo.
As deleções do gene JAG1 na sua totalidade são responsáveis por 7% dos casos da síndrome de Alagille e não são detetadas pelos painéis de sequenciação de exões. A sequenciação do genoma completo deteta tanto variantes de sequência como rearranjos estruturais num único teste.
7% dos alelos patogénicos do JAG1 correspondem a deleções de genes completos ou de múltiplos exões, invisíveis no sequenciamento padrão
Aproximadamente 7% dos doentes com síndrome de Alagille apresentam grandes deleções no gene JAG1 — que variam entre deleções de um único exão e deleções de todo o gene, estendendo-se ocasionalmente aos genes adjacentes. O sequenciamento Sanger padrão ou os painéis de NGS apenas para exões não detetam alterações no número de cópias, apresentando um resultado falso negativo nestes doentes. Quando um doente cumpre os critérios clínicos para a ALGS, mas o sequenciamento do JAG1 é negativo, deve ser solicitado separadamente um MLPA ou um microarray cromossómico. O sequenciamento do genoma completo deteta tanto variantes de sequência como variantes do número de cópias a partir dos mesmos dados, eliminando esta lacuna diagnóstica e o atraso associado.
O diagnóstico molecular permite planear a vigilância cardíaca — 15% dos doentes com ALGS apresentam malformações cardíacas complexas que requerem intervenção
Embora a estenose pulmonar periférica (presente em cerca de 90% dos doentes com ALGS) seja geralmente benigna e muitas vezes se resolva com o crescimento, aproximadamente 15% dos doentes com ALGS apresentam malformações cardíacas congénitas complexas — tetralogia de Fallot, atresia pulmonar, comunicações interventriculares — que requerem intervenção cirúrgica. A avaliação cardíaca é o tratamento padrão para todos os doentes com ALGS recém-diagnosticados. A confirmação molecular num lactente que apresente colestase neonatal desencadeia uma avaliação cardíaca completa antes de o defeito cardíaco se manifestar clinicamente. Sem diagnóstico molecular, os lactentes com colestase podem ser avaliados exclusivamente para doença biliar, deixando passar a patologia cardíaca concomitante.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
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