Hipersensibilidade ao abacavir — HLA-B*57:01, a variante que torna o abacavir um tratamento contra o VIH para a maioria das pessoas, mas que pode provocar uma reação de hipersensibilidade potencialmente fatal nos 5 a 8 % dos europeus portadores dessa variante.
A sequenciação do genoma completo permite a tipagem completa do HLA de classe I — incluindo o alelo HLA-B*57:01, cuja análise é exigida pela FDA antes da prescrição de abacavir —, juntamente com todos os outros alelos HLA relevantes do ponto de vista farmacogenómico.
Hipersensibilidade ao abacavir — HLA-B*57:01
O abacavir (Ziagen) é um inibidor nucleosídico da transcriptase reversa (INTR) utilizado como componente essencial da terapia antirretroviral combinada para a infeção por VIH. Aproximadamente 5-8% dos doentes a quem foi prescrito abacavir sem triagem prévia para HLA-B*57:01 desenvolvem uma reação de hipersensibilidade (HSR) potencialmente fatal, caracterizada por febre, erupção cutânea, sintomas gastrointestinais e mal-estar, com início nas primeiras 6 semanas de terapia. Nos doentes que desenvolvem HSR e que, posteriormente, são inadvertidamente reexpostos ao abacavir — por exemplo, se o diagnóstico não tiver sido claramente documentado —, a reação pode ser grave e rapidamente fatal, com hipotensão aguda e falência multiorgânica.
A associação entre o HLA-B*57:01 e a hipersensibilidade ao abacavir é uma das associações farmacogenómicas mais fortes na medicina. Os portadores de HLA-B*57:01 que recebem abacavir têm um risco de aproximadamente 50-60% de desenvolver HSR, em comparação com aproximadamente 0-1% nos não portadores. O mecanismo envolve a proteína HLA-B*57:01 que apresenta o abacavir ou os seus metabolitos como parte da ranhura de ligação de peptídeos às células T CD8+, desencadeando uma resposta policlonal das células T citotóxicas. O HLA-B*57:01 está presente em aproximadamente 5-8% dos indivíduos de ascendência europeia, 1-3% dos indivíduos de ascendência africana e menos de 1% dos indivíduos de ascendência asiática, tornando o rastreio particularmente impactante nas populações com VIH de ascendência europeia.
A FDA adicionou uma advertência em caixa ao abacavir em 2008, exigindo a realização de um rastreio do HLA-B*57:01 antes ou no momento do início da terapia com abacavir. As diretrizes da OMS para o tratamento do VIH recomendam igualmente o rastreio do HLA-B*57:01 antes da utilização do abacavir. A implementação do rastreio universal pré-tratamento reduziu a incidência de reações de hipersensibilidade ao abacavir (HSR) confirmadas imunologicamente em aproximadamente 50%. O teste é o padrão de cuidados no tratamento do VIH nos Estados Unidos, na União Europeia e, cada vez mais, em países de rendimento baixo e médio. O HLA-B*57:01 também está associado a lesões hepáticas induzidas pela flucloxacilina e ao risco de hipersensibilidade à carbamazepina, tornando a tipagem HLA completa — tal como proporcionada pelo sequenciamento do genoma completo — amplamente valiosa em doentes com regimes de medicação complexos.
Existem testes comerciais específicos para o HLA-B*57:01, que constituem o tratamento padrão antes da administração de abacavir. O que o sequenciamento do genoma completo acrescenta é uma tipagem HLA abrangente — abrangendo o HLA-B*15:02, o HLA-B*58:01 e outros alelos HLA clinicamente relevantes, juntamente com o B*57:01, num único teste.
A tipagem HLA completa abrange vários alelos de hipersensibilidade a medicamentos que podem ser fatais num único resultado
O HLA-B*57:01 é apenas um dos vários alelos HLA com associações documentadas à hipersensibilidade a medicamentos. HLA-B*15:02 (carbamazepina-SJS/TEN em populações do Sudeste Asiático), HLA-B*58:01 (alopurinol-SJS/TEN), HLA-B*57:01 (lesão hepática por flucloxacilina) e HLA-A*31:01 (hipersensibilidade à carbamazepina em europeus) são todos alelos clinicamente relevantes com distribuições geográficas distintas e associações específicas a medicamentos. Um doente que receba múltiplos medicamentos pode ter múltiplas considerações farmacogenómicas HLA relevantes. A sequenciação do genoma completo realiza uma tipagem completa de alta resolução das classes I e II do HLA — fornecendo o perfil farmacogenómico HLA completo num único teste, em vez de solicitar testes de alelo único separados para cada medicamento relevante.
O estado do HLA-B*57:01 é um resultado definitivo — o mesmo genoma que permite prever o risco associado ao abacavir também orienta as decisões de prescrição ao longo da vida
Ao contrário de muitos resultados de análises clínicas que exigem a repetição periódica dos exames, o genótipo HLA é determinado à nascença e nunca se altera. Um resultado de HLA-B*57:01 obtido uma vez — seja através de um teste específico ou de sequenciação do genoma completo — é válido para toda a vida. A contraindicação à prescrição de abacavir aplica-se independentemente da fase do tratamento do VIH ou de comorbidades. Para doentes com VIH que possam alterar os regimes de tratamento ao longo de muitos anos, ter o genótipo HLA documentado permanentemente no registo médico garante que os regimes contendo abacavir sejam evitados em todos os futuros momentos de decisão terapêutica, sem necessidade de repetir os testes.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
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O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
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A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a hipersensibilidade ao abacavir — HLA-B*57:01 e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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