Síndrome da deleção 22q11.2 — a microdeleção cromossómica mais comum, que afeta 1 em cada 4 000 nascimentos, em que o diagnóstico precoce permite coordenar o acompanhamento cardíaco, imunológico, endócrino e psiquiátrico, o que altera os resultados ao longo de toda a vida.
O sequenciamento do genoma completo deteta todas as dimensões de deleção no cromossoma 22q11.2 — delecões típicas de 3 Mb, delecões aninhadas de 1,5 Mb e pontos de ruptura atípicos —, proporcionando o diagnóstico molecular que o cariótipo padrão não consegue identificar e que o microarray cromossómico pode subestimar.
Síndrome da deleção 22q11.2
A síndrome da deleção 22q11.2 (22q11.2DS) é a doença cromossómica de microdeleção mais comum, afetando aproximadamente 1 em cada 4 000 nascidos vivos. Anteriormente descritas como síndrome de DiGeorge, síndrome velocardiofacial (VCFS), síndrome de Shprintzen e síndrome da anomalia conotruncular facial, estas são agora consideradas apresentações variáveis da mesma deleção subjacente 22q11.2. A deleção típica abrange aproximadamente 3 Mb e engloba cerca de 90 genes, incluindo o TBX1 — o gene crítico responsável pelos defeitos cardíacos conotruncais e pelas anomalias do desenvolvimento do arco faríngeo.
A síndrome 22q11.2DS apresenta um fenótipo altamente variável que afeta quase todos os sistemas orgânicos: anomalias cardíacas conotruncal (tetralogia de Fallot, arco aórtico interrompido, tronco arterial — presentes em cerca de 75%), hipoplasia/aplasia tímica com imunodeficiência de células T (~75%), hipocalcemia por hipoparatireoidismo (~50%), anomalias palatinas (insuficiência velofaríngea, fenda palatina — ~70%), dificuldades de alimentação, atraso no desenvolvimento e dificuldades de aprendizagem (~90%) e características faciais específicas. Aproximadamente 93% das deleções são de novo; 7% são herdadas de um progenitor afetado que pode apresentar apenas características subtis.
A característica de início tardio clinicamente mais significativa é o risco drasticamente elevado de esquizofrenia e perturbações psicóticas — aproximadamente 25% dos indivíduos com síndrome de Down 22q11.2 desenvolvem esquizofrenia na idade adulta, o que representa o fator de risco genético mais forte conhecido para esta condição (30 vezes o risco da população em geral). A monitorização psiquiátrica proativa, a intervenção precoce em caso de sintomas prodrômicos e a educação da família sobre o risco psiquiátrico são componentes essenciais da gestão ao longo da vida da SD 22q11.2. Além disso, as doenças autoimunes (citopenias autoimunes, artrite idiopática juvenil) ocorrem com taxas elevadas, particularmente à medida que o sistema imunitário amadurece.
25 % das pessoas com síndrome de Down 22q11.2 desenvolvem esquizofrenia — o fator de risco genético mais forte conhecido. Um acompanhamento psiquiátrico proativo, iniciado na adolescência, permite uma intervenção precoce durante a fase prodrômica, o que pode melhorar os resultados.
O cariótipo padrão não detecta deleções em 22q11.2 (uma vez que são submicroscópicas). A técnica FISH detecta as deleções típicas, mas não identifica os pontos de ruptura atípicos. O sequenciamento do genoma completo (WGS) detecta deleções de todos os tamanhos e identifica os pontos de ruptura específicos.
93% das deleções 22q11.2 são de novo — a primeira criança afetada numa família é geralmente o primeiro indício
Uma vez que a grande maioria das deleções 22q11.2 surge de novo, não existe historial familiar que justifique a realização de testes genéticos. O diagnóstico depende da suspeita clínica — o que é simples quando um recém-nascido apresenta um defeito cardíaco conotruncular associado a hipocalcemia, mas é muito menos óbvio quando a apresentação consiste em insuficiência velofaríngea isolada, dificuldades de aprendizagem ou sintomas psiquiátricos. O WGS realizado para qualquer uma destas indicações irá detetar a deleção 22q11.2, desencadeando a vigilância multissistémica abrangente que identifica todas as características componentes antes que estas causem complicações.
Cada gravidez subsequente após o nascimento de uma criança afetada apresenta um risco de recorrência de 50% — mas apenas se for determinado o estado de deleção dos pais
7% of 22q11.2 deletions are inherited from an affected parent who may have very mild or unrecognized features. If the proband's parents are not tested, an inherited deletion is assumed de novo — and the family is counseled that recurrence risk is low (<1%). If the deletion is actually inherited, recurrence risk is 50% for each subsequent pregnancy. Parental 22q11.2 testing is mandatory after a child is diagnosed. WGS of the parents detects not only the 22q11.2 region but also identifies any other genetic findings relevant to the family.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
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O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
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O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
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