A expressão «testes genéticos» abrange uma vasta gama de tecnologias — desde kits de ancestralidade destinados ao consumidor, que analisam uma fração de um por cento do seu ADN, até ao sequenciamento completo do genoma de nível clínico, que analisa a totalidade do mesmo. Não se trata de versões diferentes da mesma coisa. São testes fundamentalmente diferentes que respondem a perguntas fundamentalmente diferentes.
Compreender o que cada teste mede realmente — e o que não detecta — é essencial para quem toma decisões sobre a sua saúde com base em informações genéticas.
O que os testes genéticos para consumidores realmente analisam
Os testes de ADN para consumidores oferecidos por empresas como a 23andMe, a AncestryDNA e a MyHeritage utilizam uma tecnologia chamada genotipagem. Um chip de genotipagem lê um conjunto pré-selecionado de marcadores genéticos conhecidos — normalmente entre 600 000 e 700 000 posições no seu genoma. Isto pode parecer muito, mas o seu genoma contém aproximadamente 6,4 mil milhões de pares de bases. Um chip de genotipagem lê menos de 0,01% do seu ADN total.
Esta abordagem funciona bem para o fim a que se destina: identificar variantes comuns associadas à ascendência, a certas características e a um pequeno número de doenças bem estudadas. É rápida, económica e suficiente para a comparação de padrões ao nível da população.
O que a genotipagem não consegue fazer é detetar variantes que não tenham sido pré-selecionadas para inclusão no chip. Isto inclui:
- Variantes raras que afetam menos de 1% da população
- Novas variantes ainda não registadas em bases de dados genéticas
- Variantes estruturais — grandes inserções, deleções ou rearranjos do ADN
- Variantes em regiões não codificantes entre genes, que podem, ainda assim, afetar a regulação genética
- Variações no número de cópias que alteram o número de cópias de um gene que possui
Para a tomada de decisões clínicas — especialmente na avaliação do risco de cancro hereditário, da resposta farmacogenómica aos medicamentos ou de doenças raras — estes pontos cegos são significativos.
O que são as sequências de sequenciação do genoma completo
O sequenciamento do genoma completo (WGS) adota uma abordagem fundamentalmente diferente. Em vez de verificar uma lista pré-selecionada de posições, o WGS sequencia todo o seu genoma — todos os 6,4 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todos os intrões, todas as regiões reguladoras, todas as posições entre os genes.
Com uma cobertura de 30X — o padrão utilizado no diagnóstico clínico — cada posição do seu genoma é lida, em média, 30 vezes. Esta redundância garante uma precisão de 99,98% e permite a deteção de variantes que nenhum teste direcionado foi concebido para identificar.
Uma sequenciação típica do genoma completo com 30X identifica entre 4,6 e 5 milhões de variantes por indivíduo. Isto inclui variantes de nucleótido único (SNVs), inserções e deleções (indels), variações no número de cópias (CNVs) e variantes estruturais. O ficheiro de dados brutos — o seu registo genético completo — tem aproximadamente 100 GB.
A diferença clínica
A distinção entre genotipagem e sequenciação do genoma completo não é meramente técnica. Tem consequências clínicas diretas:
- Rendimento diagnóstico: No caso de doentes com doenças raras, o WGS apresenta um rendimento diagnóstico de 25 a 50 %, em comparação com aproximadamente 10 a 15 % para os testes de painéis direcionados e quase nulo para a genotipagem de consumo.
- Cobertura do BRCA: Os testes de consumo verificam algumas mutações fundadoras dos genes BRCA1/BRCA2. O WGS sequencia os genes na íntegra, detetando milhares de possíveis variantes patogénicas.
- Farmacogenómica: O WGS permite identificar variantes em todos os farmacogenes simultaneamente, e não apenas no subconjunto incluído num chip de genotipagem.
- Preparação para o futuro: uma vez que o WGS captura o seu genoma completo, os seus dados podem ser reanalisados à medida que forem descobertas novas associações entre variantes e doenças — sem necessidade de realizar um novo teste.
E quanto aos painéis de análises clínicas?
Entre a genotipagem de consumo e o sequenciamento do genoma completo, existem os testes de painéis clínicos (também denominados painéis genéticos direcionados ou sequenciamento do exoma clínico). Estes são solicitados por médicos e centram-se num conjunto definido de genes relevantes para uma condição ou categoria específica — por exemplo, um painel de cancro hereditário pode sequenciar 50 a 100 genes associados à predisposição para o cancro.
Os testes de painel são clinicamente validados e amplamente utilizados. A sua limitação reside no âmbito de aplicação: apenas analisam os genes incluídos no painel. Se a sua variante se encontrar num gene que não faça parte do painel, não será detetada. Os doentes que obtêm resultados negativos num teste de painel podem, ainda assim, ser portadores de variantes clinicamente significativas que uma sequenciação do genoma completo revelaria.
Além disso, os testes de painel são concebidos para responder a uma questão clínica específica. Se a sua situação de saúde se alterar — ou se pretender compreender o seu genoma em várias áreas (cardiovascular, neurológica, farmacogenómica, oncológica) —, precisará de vários testes de painel distintos. O sequenciamento do genoma completo responde a todas essas questões através de um único teste.
A vantagem da permanência
Talvez a diferença mais subestimada seja o que acontece após o teste. O resultado de uma genotipagem de consumo é estático — fornece informações sobre os marcadores que foram analisados no dia em que o chip foi concebido. À medida que a ciência avança, os seus resultados não são atualizados.
Os dados do sequenciamento do genoma completo estão concluídos. Uma vez que todo o seu genoma foi sequenciado, este pode ser reanalisado com base em bases de dados atualizadas, à medida que forem sendo publicadas novas associações entre variantes e doenças. A Dante Labs disponibiliza atualizações automáticas dos relatórios através do portal Genome Manager — o que significa que os seus mais de 200 relatórios clínicos ganham mais valor ao longo do tempo, em vez de perderem.
Este é o argumento principal a favor de uma sequenciação única e abrangente: o seu genoma não muda. A ciência que o interpreta é que muda. Um conjunto de dados completo garante que beneficia de todas as descobertas futuras sem necessitar de um novo teste.
Qual é o teste mais adequado para si?
A resposta depende do que pretende aprender:
- Origem e características: A genotipagem de consumo é suficiente.
- Questão clínica específica sob supervisão médica: Um painel de análises específico é adequado se for solicitado pelo seu médico para uma condição específica.
- Um panorama genético abrangente para decisões de saúde atuais e futuras: o sequenciamento do genoma completo fornece o conjunto de dados completo — um único teste que abrange todos os genes, todas as variantes e todas as doenças, com a possibilidade de reanálise ao longo da vida.
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