Todos os anos, as reações adversas a medicamentos causam cerca de 2 milhões de hospitalizações e 100 000 mortes só nos Estados Unidos. Muitas dessas reações não são imprevisíveis — são o resultado da prescrição de doses padrão de medicamentos a doentes cujo património genético metaboliza esses fármacos de forma diferente.
A farmacogenómica — o estudo de como a variação genética afeta a resposta aos medicamentos — é a ciência que consiste em atribuir o medicamento certo, na dose certa, ao doente certo. É uma das aplicações mais imediatamente exequíveis dos dados genómicos.
Por que é que o mesmo medicamento tem efeitos diferentes em pessoas diferentes
A maioria dos medicamentos é metabolizada por uma família de enzimas hepáticas chamada citocromo P450 (CYP450). O seu ADN determina o grau de atividade dessas enzimas. Dependendo das suas variantes genéticas, poderá metabolizar um determinado medicamento:
- Normalmente (metabolizador rápido) — o medicamento tem o efeito esperado em doses normais
- Demasiado lentamente (metabolizador lento) — o fármaco acumula-se até atingir níveis perigosos, causando toxicidade ou efeitos secundários graves
- Demasiado rápido (metabolizador ultrarrápido) — o fármaco é eliminado antes de poder fazer efeito, o que leva ao insucesso do tratamento
- Ligeiramente reduzida (metabolizador intermediário) — poderá ser necessário ajustar a dose
No caso de medicamentos com uma janela terapêutica estreita — em que a diferença entre uma dose eficaz e uma dose tóxica é pequena —, estas diferenças genéticas podem ser a diferença entre a cura e os efeitos nocivos.
Medicamentos mais afetados pela farmacogenómica
A FDA incluiu informações farmacogenómicas nos folhetos informativos de mais de 300 medicamentos. Entre as mais significativas do ponto de vista clínico:
- Clopidogrel (Plavix): Utilizado para prevenir a formação de coágulos sanguíneos após ataques cardíacos e a colocação de stents. Aproximadamente 30% dos doentes são portadores de variantes do CYP2C19 que reduzem a ativação do medicamento, aumentando o risco de eventos cardiovasculares.
- Varfarina: Um anticoagulante cuja dosagem é fortemente influenciada pelas variantes do CYP2C9 e do VKORC1. A dosagem orientada pela análise genética reduz significativamente o risco tanto de anticoagulação insuficiente como de anticoagulação excessiva.
- Codeína: Metabolizada pelo CYP2D6 em morfina. As pessoas com metabolismo ultrarrápido podem converter a codeína em níveis perigosamente elevados de morfina — um risco particular para as crianças. A FDA emitiu um alerta de caixa preta relativamente a esta interação.
- Estatinas (sinvastatina): as variantes do SLCO1B1 aumentam o risco de miopatia induzida por estatinas. Os doentes com esta variante podem necessitar de uma estatina alternativa ou de uma dose reduzida.
- Antidepressivos (ISRS): As variantes dos genes CYP2D6 e CYP2C19 afetam o metabolismo de antidepressivos frequentemente prescritos, incluindo a sertralina, a fluoxetina e o escitalopram. Os ajustes da dose com base no perfil de metabolização podem melhorar a eficácia e reduzir os efeitos secundários.
- Tamoxifeno: Utilizado no tratamento do cancro da mama. As pessoas com baixa capacidade de metabolização do CYP2D6 podem não conseguir converter o tamoxifeno na sua forma ativa, o que pode reduzir a sua eficácia.
O que contém um relatório farmacogenómico
Um relatório farmacogenómico da Dante Labs identifica o seu perfil de metabolização em relação aos principais genes do citocromo P450 e outros genes farmacogenéticos. Para cada gene, o relatório fornece:
- O seu diplótipo — a combinação de variantes que possui em ambas as cópias do gene
- O seu fenótipo de metabolizador previsto (lento, intermédio, normal, rápido, ultrarrápido)
- Uma lista dos medicamentos afetados, acompanhada de orientações sobre as implicações clínicas
- Referências às diretrizes do Consórcio para a Implementação da Farmacogenética Clínica (CPIC) — a referência de excelência em recomendações de dosagem farmacogenómica
O relatório destina-se a ser utilizado por médicos. Não o aconselha a alterar a sua medicação — fornece ao seu médico as informações genéticas necessárias para tomar decisões mais informadas sobre a prescrição de medicamentos.
Por que o WGS é melhor do que os painéis de PGx isolados
Os painéis farmacogenómicos independentes analisam normalmente entre 10 e 20 genes. Isto é útil, mas tem as suas limitações. O sequenciamento do genoma completo captura todos os farmacogenes simultaneamente — incluindo variantes raras que podem não estar incluídas num painel padrão.
Mais importante ainda, o WGS fornece um conjunto de dados genéticos completo. Se for descoberta uma nova interação medicamento-gene após o seu teste, os dados do seu genoma no Dante podem ser reanalisados para verificar a variante relevante — sem necessidade de um novo teste. Os painéis isolados só podem fornecer resultados sobre os genes para os quais foram concebidos.
Um exemplo prático
Um doente de 45 anos recebe um stent coronário e é-lhe prescrito clopidogrel — a terapia antiplaquetária padrão . Seis meses depois, sofre outro evento cardíaco. A análise pós-evento revela que é um metabolizador lento do CYP2C19 — o que significa que o clopidogrel nunca foi ativado de forma eficaz no seu organismo. Passa a receber prasugrel, um antiagregante plaquetário alternativo que não requer ativação pelo CYP2C19.
Se o perfil farmacogenómico do doente fosse conhecido antes da prescrição inicial, o medicamento alternativo poderia ter sido prescrito desde o início — o que poderia ter evitado completamente o segundo episódio cardíaco.
Este não é um cenário hipotético. Acontece diariamente nas unidades de cardiologia de todo o mundo.
Conclusão
A farmacogenómica não é medicina futurista. É uma disciplina atual, baseada em evidências e apoiada pelas principais organizações médicas. Os dados já se encontram no seu genoma — a única questão é se foram interpretados.
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