BRCA, Lynch e muito mais: o que o rastreio do cancro hereditário realmente revela

Aproximadamente 5 a 10 % de todos os cancros são hereditários — causados por mutações genéticas herdadas que aumentam significativamente o risco ao longo da vida de desenvolver tipos específicos de cancro. Para as pessoas portadoras dessas mutações, a diferença entre saber e não saber pode significar a diferença entre a deteção precoce e o diagnóstico numa fase avançada.

O que significa «cancro hereditário»

A maioria dos cancros é esporádica — surge de mutações adquiridas que se acumulam ao longo da vida devido a fatores ambientais, envelhecimento e erros aleatórios de replicação. Os cancros hereditários são diferentes. São causados por mutações germinativas — variantes presentes em todas as células do corpo desde o nascimento, herdadas de um ou de ambos os pais.

Ser portador de uma mutação genética associada ao cancro não significa que venha a desenvolver cancro. Significa apenas que o seu risco de base é significativamente mais elevado do que o da população em geral. Com esse conhecimento, surge a possibilidade de agir: vigilância reforçada, rastreios mais precoces, intervenções para reduzir o risco e planeamento familiar informado.

As principais síndromes de cancro hereditário

Embora tenham sido identificadas dezenas de síndromes de cancro hereditário, várias delas são responsáveis pela maioria dos casos de cancro hereditário:

• BRCA1 / BRCA2 (Síndrome do Cancro da Mama e do Ovário Hereditário): As mulheres com variantes patogénicas do BRCA1 apresentam um risco ao longo da vida de 55–72% de cancro da mama e de 39–44% de cancro do ovário. As variantes do BRCA2 acarretam um risco de 45–69% de cancro da mama e de 11–17% de cancro do ovário. Os homens com mutações no BRCA2 também apresentam um risco elevado de cancro da próstata e da mama.
• Síndrome de Lynch (Câncer colorretal hereditário sem polipose): Causada por mutações nos genes de reparação de desajustes (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM). Os portadores da síndrome de Lynch têm um risco de até 80% de desenvolver cancro colorretal ao longo da vida e riscos significativamente elevados de cancro do endométrio, do ovário, do estômago e do trato urinário.
• Síndrome de Li-Fraumeni (TP53): Uma das síndromes de predisposição ao cancro com maior penetração. Os portadores de mutações no gene TP53 apresentam um risco de quase 100% de desenvolver cancro ao longo da vida, sendo comum o aparecimento precoce e a ocorrência de múltiplos tumores primários.
• CHEK2: Variantes de penetração moderada associadas a um risco 2 a 3 vezes superior de cancro da mama, bem como a riscos elevados de cancro colorretal e de próstata.
• Síndrome de Cowden (PTEN): associada a um risco acrescido de cancro da mama, da tiróide, do endométrio e colorretal, bem como a características benignas específicas.

O que os testes de consumo não revelam

Os testes de ADN para o público em geral, realizados por empresas como a 23andMe, verificam a presença de um pequeno número de mutações específicas dos genes BRCA1/BRCA2 — normalmente as três mutações fundadoras dos judeus ashkenazis. Isto abrange aproximadamente 2% de todas as variantes patogénicas conhecidas dos genes BRCA. Um resultado negativo num teste para o público em geral não significa que não seja portador de uma mutação nos genes BRCA — significa apenas que não é portador de nenhuma das três mutações que foram testadas.

Esta distinção é de importância crucial. Estudos demonstraram que os testes BRCA de acesso ao público não detectam a grande maioria dos portadores, especialmente em populações não ashkenazis. Os doentes que recebem um resultado «negativo» nestes testes podem assumir, erradamente, que não apresentam um risco elevado, o que pode atrasar a realização de exames clínicos adequados.

O que abrange o sequenciamento do genoma completo

O sequenciamento do genoma completo identifica a sequência completa de todos os genes associados à predisposição ao cancro — e não apenas um conjunto reduzido de mutações conhecidas. Só no caso dos genes BRCA1 e BRCA2, o WGS consegue detetar milhares de possíveis variantes, incluindo:

• Mutações pontuais (alterações de um único nucleótido)
• Pequenas inserções e deleções (deslocamentos do quadro de leitura)
• Grandes reestruturações
• Variantes intrónicas profundas que afetam o splicing genético

Para além do BRCA, o sequenciamento do genoma completo da Dante Labs avalia variantes em todos os genes de cancro hereditário clinicamente significativos — incluindo os genes da síndrome de Lynch, TP53, CHEK2, PALB2, ATM, CDH1, PTEN e dezenas de outros — num único teste.

A dimensão familiar

As mutações genéticas associadas ao cancro hereditário são, por definição, familiares. Se for identificada uma variante patogénica num membro da família, todos os parentes de primeiro grau têm 50 % de probabilidade de serem portadores da mesma mutação.

Isto cria uma oportunidade de rastreio em cascata. Uma única sequenciação do genoma completo permite identificar uma variante que possibilita a realização de testes direcionados aos pais, irmãos e filhos — identificando potencialmente portadores antes de desenvolverem sintomas e permitindo uma intervenção precoce.

Para famílias com um historial significativo de cancro — vários familiares afetados, casos de cancro em idades precoces, tipos raros de cancro — os testes genéticos não são opcionais. Trata-se de um padrão clínico de cuidados recomendado pelas orientações da National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

O que fazer se o resultado for positivo

Um resultado positivo no teste de rastreio genético do cancro não constitui um diagnóstico. Trata-se de informação sobre o risco que permite elaborar um plano de acompanhamento personalizado:

• Vigilância reforçada: rastreio mais precoce e mais frequente (por exemplo, ressonância magnética mamária anual para portadoras do gene BRCA a partir dos 25 anos)
• Cirurgia de redução do risco: a mastectomia ou a ooforectomia profilática reduz o risco de cancro da mama e do ovário em 90–95% em portadoras de alto risco
• Quimioprevenção: medicamentos como o tamoxifeno podem reduzir o risco de cancro da mama em determinadas pessoas de alto risco
• Planeamento familiar informado: os testes genéticos pré-implantacionais (PGT) podem prevenir a transmissão de variantes de alta penetração à geração seguinte
• Acesso a ensaios clínicos: Muitas terapias oncológicas direcionadas (por exemplo, inibidores da PARP para cancros BRCA-positivos) exigem a confirmação do perfil genético

Conclusão

O rastreio do cancro hereditário não se trata de prever o futuro. Trata-se de ter a informação necessária para o mudar. As mutações já estão no seu genoma — a única questão é se você tem conhecimento delas.

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