Szacuje się, że co roku niepożądane reakcje na leki powodują około 2 milionów hospitalizacji i 100 000 zgonów w samych Stanach Zjednoczonych. Wiele z tych reakcji nie jest nieprzewidywalnych — wynikają one z przepisywania standardowych dawek leków pacjentom, których genetyka powoduje, że organizm przetwarza te leki w inny sposób.
Farmakogenomika – nauka zajmująca się badaniem wpływu zmienności genetycznej na reakcję organizmu na leki – to dziedzina nauki zajmująca się dobieraniem odpowiedniego leku w odpowiedniej dawce dla konkretnego pacjenta. Jest to jedno z najbardziej praktycznych zastosowań danych genomowych.
Dlaczego ten sam lek działa inaczej u różnych osób?
Większość leków jest metabolizowana przez grupę enzymów wątrobowych zwaną cytochromem P450 (CYP450). To właśnie Twoje DNA decyduje o tym, jak aktywne są te enzymy. W zależności od wariantów genetycznych możesz metabolizować dany lek:
- W normalnym przypadku (osoba o szybkim metabolizmie) — lek działa zgodnie z oczekiwaniami przy standardowych dawkach
- Zbyt wolno (osoba o słabym metabolizmie) — lek kumuluje się do niebezpiecznych stężeń, powodując zatrucie lub poważne skutki uboczne
- Zbyt szybko (typ ultra-szybkiego metabolizmu) — lek jest wydalany, zanim zdąży zadziałać, co prowadzi do niepowodzenia leczenia
- Nieznacznie zmniejszona (metabolizm pośredni) — może być konieczne dostosowanie dawki
W przypadku leków o wąskim przedziale terapeutycznym — gdzie różnica między dawką skuteczną a dawką toksyczną jest niewielka — te różnice genetyczne mogą decydować o tym, czy lek przyniesie korzyść, czy szkodę.
Leki, na które farmakogenomika ma największy wpływ
FDA dodała informacje farmakogenomiczne do ulotek ponad 300 leków. Do najbardziej istotnych z klinicznego punktu widzenia należą:
- Klopidogrel (Plavix): Stosowany w profilaktyce zakrzepów po zawale serca i wszczepieniu stentu. Około 30% pacjentów posiada warianty genu CYP2C19, które osłabiają działanie leku, zwiększając ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych.
- Warfaryna: lek rozrzedzający krew, na którego dawkowanie duży wpływ mają warianty genów CYP2C9 i VKORC1. Dawkowanie oparte na wynikach badań genetycznych znacznie zmniejsza ryzyko zarówno niedostatecznej, jak i nadmiernej antykoagulacji.
- Kodeina: Jest metabolizowana przez enzym CYP2D6 do morfiny. Osoby o bardzo szybkim tempie metabolizmu mogą przekształcić kodeinę w niebezpiecznie wysokie stężenia morfiny — co stanowi szczególne zagrożenie dla dzieci. FDA wydała ostrzeżenie w czarnej ramce dotyczące tej interakcji.
- Statynki (symwastatyna): Warianty genu SLCO1B1 zwiększają ryzyko wystąpienia miopatii wywołanej statynkami. Pacjenci z tym wariantem mogą wymagać zastosowania innej statyny lub zmniejszenia dawki.
- Leki przeciwdepresyjne (SSRI): Warianty genów CYP2D6 i CYP2C19 wpływają na metabolizm powszechnie przepisywanych leków przeciwdepresyjnych, w tym sertraliny, fluoksetyny i escitalopramu. Dostosowanie dawki w zależności od typu metabolizmu może zwiększyć skuteczność leczenia i zmniejszyć nasilenie działań niepożądanych.
- Tamoksyfen: Stosowany w leczeniu raka piersi. Osoby o słabej aktywności enzymu CYP2D6 mogą nie być w stanie przekształcić tamoksyfenu w jego aktywną postać, co może zmniejszyć jego skuteczność.
Co zawiera raport farmakogenomiczny
Raport farmakogenomiczny przygotowany przez Dante Labs określa typ metabolizmu w odniesieniu do kluczowych genów cytochromu P450 oraz innych genów farmakogenetycznych. W odniesieniu do każdego genu raport zawiera:
- Twój diplotyp – zestaw wariantów występujących w obu kopiach genu
- Przewidywany fenotyp metabolizmu (powolny, pośredni, normalny, szybki, bardzo szybki)
- Wykaz leków, których dotyczy ta sytuacja, wraz z wytycznymi dotyczącymi skutków klinicznych
- Odniesienia do wytycznych Konsorcjum ds. Wdrażania Farmakogenetyki Klinicznej (CPIC) — złotego standardu w zakresie zaleceń dotyczących dawkowania opartych na farmakogenomice
Raport jest przeznaczony dla lekarzy. Nie zawiera on zaleceń dotyczących zmiany przyjmowanych leków — dostarcza lekarzowi informacji genetycznych niezbędnych do podejmowania bardziej świadomych decyzji dotyczących przepisywania leków.
Dlaczego sekwencjonowanie całego genomu (WGS) jest lepsze niż samodzielne panele PGx
Samodzielne panele farmakogenomiczne zazwyczaj obejmują badanie 10–20 genów. Jest to przydatne, ale ma swoje ograniczenia. Sekwencjonowanie całego genomu pozwala na jednoczesne wykrycie wszystkich genów farmakogenomicznych — w tym rzadkich wariantów, które mogą nie być uwzględnione w standardowym panelu.
Co ważniejsze, sekwencjonowanie całego genomu (WGS) zapewnia kompletny zbiór danych genetycznych. Jeśli po wykonaniu badania zostanie odkryta nowa interakcja między lekiem a genem, można ponownie przeanalizować dane genomowe z Dante w celu wykrycia odpowiedniego wariantu — bez konieczności wykonywania nowego badania. Samodzielne panele mogą dostarczać informacji wyłącznie na temat genów, do badania których zostały zaprojektowane.
Praktyczny przykład
45-letni pacjent otrzymuje stent wieńcowy i zostaje mu przepisany klopidogrel — standardowe leczenie przeciwpłytkowe . Sześć miesięcy później dochodzi do kolejnego zdarzenia sercowego. Analiza po zdarzeniu wykazuje, że pacjent jest osobą o słabej metabolizacji CYP2C19 — co oznacza, że klopidogrel nigdy nie został skutecznie aktywowany w jego organizmie. Pacjent zostaje przeniesiony na prasugrel, alternatywny lek przeciwpłytkowy, który nie wymaga aktywacji przez CYP2C19.
Gdyby profil farmakogenomiczny pacjenta był znany przed wystawieniem pierwszego recepty, od samego początku można by przepisać ten alternatywny lek — co potencjalnie pozwoliłoby całkowicie zapobiec drugiemu zdarzeniu sercowemu.
To nie jest hipotetyczny scenariusz. Takie sytuacje mają miejsce codziennie na oddziałach kardiologicznych na całym świecie.
Podsumowując
Farmakogenomika nie jest medycyną przyszłości. Jest to dziedzina współczesna, oparta na dowodach naukowych i popierana przez najważniejsze organizacje medyczne. Dane te już znajdują się w Twoim genomie — pozostaje tylko pytanie, czy zostały one zinterpretowane.
Przeglądaj schorzenia związane z farmakogenomiką →
Otrzymuj powiadomienia o nowych wpisach od Dante Labs
Najnowsze informacje z dziedziny genomiki, aktualności dotyczące produktów i spostrzeżenia kliniczne — prosto do Twojej skrzynki odbiorczej.
