BRCA, zespół Lyncha i nie tylko: co tak naprawdę ujawnia badanie przesiewowe w kierunku nowotworów dziedzicznych

Około 5–10% wszystkich nowotworów ma charakter dziedziczny — są one spowodowane odziedziczonymi mutacjami genetycznymi, które znacznie zwiększają ryzyko zachorowania na określone rodzaje nowotworów w ciągu całego życia. Dla osób będących nosicielami tych mutacji różnica między posiadaniem tej wiedzy a jej brakiem może oznaczać różnicę między wczesnym wykryciem a rozpoznaniem w zaawansowanym stadium.

Co oznacza termin „rak dziedziczny”

Większość nowotworów ma charakter sporadyczny — powstają one w wyniku nabytych mutacji, które gromadzą się przez całe życie z powodu czynników środowiskowych, starzenia się oraz przypadkowych błędów replikacji. Nowotwory dziedziczne są inne. Są one spowodowane mutacjami linii germinalnej — wariantami obecnymi w każdej komórce organizmu od urodzenia, odziedziczonymi po jednym lub obojgu rodzicach.

Posiadanie dziedzicznej mutacji genetycznej związanej z rakiem nie oznacza, że zachorujesz na raka. Oznacza to jedynie, że Twoje podstawowe ryzyko jest znacznie wyższe w porównaniu z ogółem populacji. Ta świadomość pozwala na podjęcie odpowiednich działań: ściślejszą obserwację, wcześniejsze badania przesiewowe, działania mające na celu zmniejszenie ryzyka oraz świadome planowanie rodziny.

Główne zespoły nowotworowe o podłożu genetycznym

Chociaż zidentyfikowano dziesiątki zespołów nowotworów dziedzicznych, to tylko kilka z nich odpowiada za większość przypadków nowotworów dziedzicznych:

• BRCA1 / BRCA2 (zespół dziedzicznego raka piersi i jajnika): Kobiety z patogennymi wariantami genu BRCA1 są narażone na 55–72% ryzyko zachorowania na raka piersi w ciągu całego życia oraz na 39–44% ryzyko zachorowania na raka jajnika. Warianty genu BRCA2 wiążą się z 45–69% ryzykiem zachorowania na raka piersi oraz 11–17% ryzykiem zachorowania na raka jajnika. Mężczyźni z mutacjami BRCA2 również mają podwyższone ryzyko raka prostaty i raka piersi.
• Zespół Lyncha (dziedziczny rak jelita grubego bez polipowatości): spowodowany mutacjami w genach odpowiedzialnych za naprawę niedopasowań (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM). Osoby będące nosicielami zespołu Lyncha są narażone na ryzyko zachorowania na raka jelita grubego sięgające nawet 80% w ciągu całego życia oraz na znacznie podwyższone ryzyko zachorowania na raka endometrium, jajnika, żołądka i dróg moczowych.
• Zespół Li-Fraumeni (TP53): jeden z zespołów predyspozycji do nowotworów o najwyższym stopniu penetracji. Osoby będące nosicielami mutacji genu TP53 są narażone na niemal stuprocentowe ryzyko zachorowania na nowotwór w ciągu całego życia, przy czym często dochodzi do wczesnego wystąpienia choroby oraz występowania wielu ognisk nowotworowych.
• CHEK2: Warianty o umiarkowanej penetrancji związane z 2–3-krotnym wzrostem ryzyka raka piersi, a także podwyższonym ryzykiem raka jelita grubego i raka prostaty.
• Zespół Cowdena (PTEN): wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka piersi, tarczycy, endometrium i jelita grubego, a także z charakterystycznymi zmianami nienowotworowymi.

Czego brakuje w testach konsumenckich

Domowe testy DNA oferowane przez takie firmy jak 23andMe sprawdzają obecność niewielkiej liczby konkretnych mutacji genów BRCA1/BRCA2 — zazwyczaj trzech mutacji charakterystycznych dla populacji aszkenazyjskich Żydów. Obejmuje to około 2% wszystkich znanych patogennych wariantów genów BRCA. Negatywny wynik testu domowego nie oznacza, że nie jesteś nosicielem mutacji genu BRCA — oznacza to jedynie, że nie jesteś nosicielem żadnej z trzech badanych mutacji.

To rozróżnienie ma kluczowe znaczenie. Badania wykazały, że testy BRCA dostępne dla konsumentów nie wykrywają zdecydowanej większości nosicieli, zwłaszcza w populacjach innych niż aszkenazyjskie. Pacjenci, którzy otrzymają „negatywny” wynik takiego testu, mogą błędnie założyć, że nie są narażeni na podwyższone ryzyko, co może opóźnić przeprowadzenie odpowiednich badań przesiewowych.

Co obejmuje sekwencjonowanie całego genomu

Sekwencjonowanie całego genomu pozwala odczytać pełną sekwencję każdego genu predysponującego do nowotworów — a nie tylko kilka znanych mutacji. W przypadku samych genów BRCA1 i BRCA2 sekwencjonowanie całego genomu pozwala wykryć tysiące potencjalnych wariantów, w tym:

• Mutacje punktowe (zmiany pojedynczych nukleotydów)
• Niewielkie wstawki i delecje (przesunięcia ramki odczytu)
• Znaczne zmiany strukturalne
• Głębokie warianty intronowe wpływające na splicing genów

Oprócz genów BRCA, sekwencjonowanie całego genomu oferowane przez Dante Labs pozwala w ramach jednego badania zidentyfikować warianty we wszystkich klinicznie istotnych genach odpowiedzialnych za nowotwory dziedziczne — w tym genach związanych z zespołem Lyncha, TP53, CHEK2, PALB2, ATM, CDH1, PTEN oraz wielu innych.

Wymiar rodzinny

Mutacje genetyczne odpowiedzialne za nowotwory dziedziczne mają z definicji charakter rodzinny. Jeśli u jednego członka rodziny wykryje się wariant patogenny, każdy krewny pierwszego stopnia ma 50% szans na to, że jest nosicielem tej samej mutacji.

Stwarza to możliwość przeprowadzenia badań przesiewowych metodą kaskadową. Jedna sekwencja całego genomu pozwala zidentyfikować wariant, który umożliwia przeprowadzenie ukierunkowanych badań u rodziców, rodzeństwa i dzieci — co potencjalnie pozwala wykryć nosicieli jeszcze przed wystąpieniem objawów i umożliwia wczesną interwencję.

W przypadku rodzin z obciążeniem nowotworowym — gdy choroba dotknęła wielu krewnych, nowotwory występowały w młodym wieku lub były to rzadkie rodzaje nowotworów — badania genetyczne nie są kwestią wyboru. Stanowią one standard postępowania klinicznego zalecany w wytycznych National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Co zrobić w przypadku pozytywnego wyniku

Pozytywny wynik badania genetycznego w kierunku nowotworów nie stanowi diagnozy. Jest to przydatna informacja o ryzyku, która pozwala na opracowanie spersonalizowanego planu postępowania:

• Wzmocniony nadzór: wcześniejsze i częstsze badania przesiewowe (np. coroczne badanie piersi za pomocą rezonansu magnetycznego u nosicielek genów BRCA, począwszy od 25. roku życia)
• Operacje zmniejszające ryzyko: profilaktyczna mastektomia lub wycięcie jajników zmniejsza ryzyko zachorowania na raka piersi i jajników o 90–95% u nosicielek z grupy wysokiego ryzyka
• Chemoprewencja: Leki takie jak tamoksyfen mogą zmniejszyć ryzyko zachorowania na raka piersi u niektórych osób z grupy wysokiego ryzyka
• Świadome planowanie rodziny: Badania genetyczne przed implantacją (PGT) mogą zapobiec przekazywaniu wariantów o wysokiej penetracji następnemu pokoleniu
• Dostęp do badań klinicznych: Wiele terapii celowanych stosowanych w leczeniu nowotworów (np. inhibitory PARP w przypadku nowotworów z mutacją BRCA) wymaga potwierdzenia statusu genetycznego

Podsumowując

Badania przesiewowe w kierunku nowotworów dziedzicznych nie polegają na przewidywaniu przyszłości. Chodzi w nich o zdobycie informacji potrzebnych do jej zmiany. Mutacje są już obecne w Twoim genomie — pozostaje tylko pytanie, czy o nich wiesz.

Dowiedz się więcej o ocenie ryzyka dziedzicznego w Dante Labs →