Diagnostyczna odyseja: jak sekwencjonowanie całego genomu kładzie kres wieloletniej niepewności

Znanych jest około 7 000 rzadkich chorób. Każda z nich występuje sporadycznie. Łącznie dotyczą one około 300 milionów ludzi na całym świecie — mniej więcej 1 na 25 osób. Pomimo tej skali średni czas od wystąpienia pierwszych objawów do potwierdzenia diagnozy wynosi od 5 do 7 lat. W tym czasie pacjenci zazwyczaj odwiedzają 7–8 specjalistów, otrzymują 2–3 błędne diagnozy i przechodzą dziesiątki badań, które nie pozwalają zidentyfikować przyczyny choroby.

To doświadczenie — znane jako „diagnostyczna odyseja” — nie wynika z niepowodzeń poszczególnych lekarzy. Jest to strukturalna konsekwencja tego, jak rzadkie choroby współgrają z tradycyjnymi metodami diagnostycznymi.

Dlaczego choroby rzadkie są trudne do zdiagnozowania

Większość rzadkich chorób ma podłoże genetyczne — około 80% z nich wynika z mutacji w jednym genie lub niewielkiej liczbie genów. Jednak określenie „genetyczne” nie oznacza, że przyczyny tych chorób są łatwe do zidentyfikowania. Wyzwanie wynika z kilku nakładających się na siebie czynników:

• Zbieżność objawów: Wiele rzadkich schorzeń wykazuje objawy podobne do tych występujących w powszechnie występujących chorobach. U dziecka z zaburzeniami metabolicznymi mogą wystąpić opóźnienia rozwojowe, które przypominają objawy dziesiątek innych schorzeń.
• Nowość wariantu: Wiele wariantów patogennych nie było dotąd znanych. Jeśli mutacja nie znajduje się w bazie danych, badania ukierunkowane jej nie wykryją.
• Regiony niekodujące: Niektóre mutacje powodujące rzadkie choroby występują w regionach regulacyjnych pomiędzy genami — obszarach, których standardowe panele kliniczne nie sekwencjonują.
• Badania sekwencyjne: Tradycyjna diagnostyka opiera się na hipotezach: podejrzewa się pewną chorobę, zleca się badanie, czeka na wyniki, a następnie podejrzewa się kolejną chorobę. Każdy taki cykl trwa tygodnie lub miesiące.

W jaki sposób sekwencjonowanie całego genomu zmienia podejście

Sekwencjonowanie całego genomu odwraca dotychczasową logikę diagnostyczną. Zamiast weryfikować po jednej hipotezie na raz, sekwencjonowanie całego genomu (WGS) umożliwia odczytanie całego genomu pacjenta – wszystkich 6,4 miliarda par zasad – w ramach jednego badania. Dane są następnie analizowane w oparciu o bazy danych znanych wariantów patogennych, a także badane pod kątem nowych wariantów, które odpowiadają fenotypowi pacjenta.

W badaniach klinicznych podejście to wykazało, że:

• Skuteczność diagnostyczna na poziomie 25–50% w przypadku pacjentów, u których wcześniej nie zdiagnozowano choroby — w porównaniu z około 10–15% w przypadku ukierunkowanych testów panelowych
• Diagnoza w ciągu dni lub tygodni, a nie miesięcy czy lat
• Wykrywanie typów wariantów niewykrywalnych przez panele — w tym wariantów strukturalnych, zmian liczby kopii oraz mutacji intronowych

W ramach brytyjskiego projektu NHS 100 000 Genomes opublikowano wyniki wskazujące, że dzięki sekwencjonowaniu całego genomu (WGS) udało się postawić diagnozę w 25% przypadków rzadkich chorób, w których wszystkie wcześniejsze badania zakończyły się niepowodzeniem. W przypadku niektórych kategorii — w tym zaburzeń neurorozwojowych, dysplazji szkieletowych i dziedzicznych chorób metabolicznych — skuteczność była nawet wyższa.

Kaskadowy efekt diagnozy

Diagnoza molekularna to coś więcej niż tylko nadanie nazwy schorzeniu. Wywołuje ona szereg działań klinicznych: :

• Leczenie ukierunkowane: Niektóre rzadkie choroby wymagają specjalistycznego leczenia, które jest przepisywane wyłącznie po potwierdzeniu przyczyny genetycznej. Na przykład terapia enzymatyczna w chorobie Fabry’ego wymaga potwierdzenia mutacji genu GLA.
• Unikanie szkodliwych zabiegów: Znajomość diagnozy pozwala zapobiec niepotrzebnym zabiegom, inwazyjnym procedurom lub stosowaniu leków, które nie są skuteczne w leczeniu przyczyny choroby.
• Badania przesiewowe w rodzinie: W przypadku wykrycia wariantu chorobotwórczego można przeprowadzić badania u krewnych pod kątem tego samego wariantu — co pozwala na wczesne wykrycie i profilaktyczną obserwację jeszcze przed pojawieniem się objawów .
• Ulga psychiczna: Po latach niepewności potwierdzona diagnoza daje pewność oraz ramy pozwalające zrozumieć tę chorobę.
• Dostęp do badań klinicznych: Wiele badań klinicznych dotyczących rzadkich chorób wymaga potwierdzonej diagnozy molekularnej, aby można było wziąć w nich udział.

Kiedy sekwencjonowanie całego genomu (WGS) jest najbardziej wskazane w przypadku rzadkich chorób

Sekwencjonowanie całego genomu jest szczególnie przydatne w następujących sytuacjach:

• W przypadku gdy wyniki wcześniejszych badań genetycznych (panele genetyczne, sekwencjonowanie eksomu) były negatywne
• Gdy obraz kliniczny nie wskazuje jednoznacznie na konkretny gen lub schorzenie
• Gdy w rodzinie występowały niewyjaśnione objawy sugerujące podłoże genetyczne
• Gdy pacjent pragnie poddać się kompleksowej analizie genetycznej, którą będzie można ponownie zbadać w miarę postępu nauki

Ponieważ sekwencjonowanie całego genomu (WGS) pozwala na uchwycenie pełnego genomu, dostarcza ono również danych, które można poddać ponownej analizie w przyszłości. Jeśli dzisiaj wykryty zostanie wariant o niejasnym znaczeniu, może on zostać przeklasyfikowany jako patogeniczny w miarę publikowania nowych wyników badań — co potencjalnie pozwoli na postawienie diagnozy wiele lat później na podstawie tego samego pierwotnego badania.

Cena opóźnienia w ludziach

Ta diagnostyczna odyseja to nie tylko problem medyczny. To problem ludzki. Rodziny spędzają lata, zmagając się z skierowaniami do specjalistów, odmowami ubezpieczycieli i emocjonalnym ciężarem niepewności. Rodzice opisują to doświadczenie jako wyczerpujące, powodujące poczucie izolacji, a czasem wręcz druzgocące.

Sekwencjonowanie całego genomu nie rozwiązuje wszystkich przypadków rzadkich chorób. Zmienia jednak zasadniczo ekonomię diagnozowania: jeden test, jeden zbiór danych, kompleksowa analiza — zamiast wieloletnich, stopniowych prób i błędów.

Dla rodzin przechodzących przez diagnostyczną odyseję pytanie nie brzmi: czy przeprowadzić sekwencjonowanie. Chodzi o to, jak długo jeszcze trzeba czekać.

Dowiedz się więcej o Dante Labs dla pacjentów bez rozpoznania →