Síndrome de Usher: la causa genética más frecuente de sordoceguera, en la que la identificación del gen específico determina el momento en que se produce la pérdida de visión y la idoneidad para participar en ensayos de terapia génica que podrían preservar la visión residual.
La secuenciación del genoma completo evalúa simultáneamente los más de diez genes implicados en el síndrome de Usher —incluido el USH2A, que requiere la detección de variantes intrónicas profundas que no se detectan con la secuenciación estándar de exones— y proporciona el diagnóstico molecular que determina la idoneidad para la terapia génica.
Síndrome de Usher
El síndrome de Usher es la causa genética más frecuente de pérdida combinada de la audición y la visión (sordoceguera), y representa aproximadamente el 50 % de los casos de sordoceguera hereditaria en todo el mundo. Se trata de una enfermedad autosómica recesiva que se clasifica en tres tipos clínicos: tipo 1 (pérdida auditiva neurosensorial profunda congénita, ausencia de función vestibular, retinitis pigmentosa de inicio prepuberal), tipo 2 (pérdida auditiva congénita de moderada a grave, función vestibular normal, RP de inicio en la adolescencia) y tipo 3 (pérdida auditiva progresiva, inicio variable de la RP). El síndrome de Usher afecta aproximadamente a 1 de cada 6.000-10.000 personas.
La base genética implica al menos 10 genes: el síndrome de Usher tipo 1 (USH1) está causado por variantes en los genes MYO7A (USH1B, el tipo 1 más común), CDH23 (USH1D), PCDH15 (USH1F), USH1C o USH1G. La USH2 está causada por variantes en USH2A (el gen de Usher más común, responsable de aproximadamente el 50 % de todos los casos de síndrome de Usher), ADGRV1 (USH2C) o WHRN (USH2D). La USH3 está causada por variantes de CLRN1 (comunes en las poblaciones finlandesas y judías ashkenazíes). El USH2A es uno de los genes más grandes del genoma (51 exones que abarcan unos 800 kb de ADN genómico), y las variantes patógenas incluyen variantes intrónicas profundas que crean sitios de empalme anómalos —variantes que los paneles estándar de secuenciación de exones no detectan—.
Actualmente se están llevando a cabo ensayos clínicos de terapia génica para el síndrome de Usher, en particular para la degeneración retiniana de los tipos USH1B (MYO7A) y USH2A. La administración génica subretiniana e intravítrea basada en AAV tiene como objetivo preservar la función fotorreceptora restante en pacientes con retinitis pigmentosa en fase inicial. La elegibilidad para estos ensayos requiere la confirmación molecular del gen causante específico y su variante, y suele exigir una función retiniana residual suficiente para obtener un beneficio terapéutico cuantificable. El diagnóstico molecular precoz —antes de que la pérdida de visión se agrave— maximiza la ventana de tratamiento para la intervención con terapia génica.
Las variantes intrónicas profundas del gen USH2A (como c.7595-2144A>G) dan lugar a sitios de empalme anómalos que pasan desapercibidos en los paneles estándar de secuenciación de exones. Estas variantes representan una proporción significativa de los alelos «ausentes» del gen USH2A en pacientes con síndrome de Usher tipo 2 clínico y con una sola variante codificante identificada.
Las variantes patógenas en los intrones profundos del gen USH2A no se detectan mediante la secuenciación de paneles de exones. La secuenciación del genoma completo abarca todo el locus de 800 kb del gen USH2A, lo que permite detectar las variantes de empalme intrónicas que resuelven casos de síndrome de Usher tipo 2 que antes no tenían explicación.
Para poder optar a la terapia génica es necesario un diagnóstico molecular confirmado, y el tratamiento precoz permite conservar mejor la visión
Actualmente se están llevando a cabo múltiples ensayos clínicos de terapia génica para la degeneración retiniana asociada al síndrome de Usher, con programas específicos dirigidos a los genes MYO7A (USH1B), USH2A y otros. Para poder participar es necesario confirmar molecularmente el gen causante específico, y la mayoría de los ensayos exigen una función fotorreceptora residual suficiente para que el efecto terapéutico sea apreciable. Dado que la retinitis pigmentosa en el síndrome de Usher es progresiva e irreversible, cada año de retraso en el diagnóstico molecular supone un año de pérdida de visión que reduce el beneficio potencial de una futura terapia génica. La secuenciación del genoma completo en niños con pérdida auditiva neurosensorial permite identificar los genotipos del síndrome de Usher antes de que aparezcan los síntomas visuales, lo que constituye el momento óptimo para la intervención.
A todos los niños con pérdida auditiva neurosensorial de causa desconocida se les debe realizar una evaluación para detectar el síndrome de Usher, antes de que aparezcan los síntomas de la degeneración retiniana.
La retinitis pigmentosa en el síndrome de Usher tipo 2 suele comenzar con ceguera nocturna en la adolescencia, seguida de una reducción progresiva del campo visual a lo largo de las décadas siguientes. Cuando la RP se manifiesta clínicamente, ya se ha producido una pérdida significativa de fotorreceptores. La identificación de variantes del gen USH2A u otros genes de Usher en un niño diagnosticado con pérdida auditiva neurosensorial —años antes de que aparezcan los síntomas visuales— permite un seguimiento oftalmológico proactivo, la inscripción temprana en ensayos de prevención y la preparación psicológica para la pérdida progresiva de la visión. Esta identificación temprana solo es posible mediante pruebas moleculares en el momento del diagnóstico de la pérdida auditiva.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
¿Qué recibiré cuando estén listos los resultados?
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
El kit de recogida se envía en un plazo de 48 horas tras realizar el pedido. Una vez que la muestra llega a nuestro laboratorio certificado por la CLIA, la secuenciación y el análisis tardan entre 6 y 8 semanas. Los resultados se envían de forma segura a tu Genome Manager, donde podrás acceder a tus informes, compartirlos con tu médico y recibir actualizaciones automáticas a medida que se validen nuevos hallazgos en relación con tu genoma.
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