Tirosinemia tipo 1: la nitisinona ha transformado una enfermedad hepática que antes era mortal en una afección controlable, pero la vigilancia del carcinoma hepatocelular debe mantenerse de por vida, ya que el riesgo de cáncer no se ha eliminado.
La secuenciación del genoma completo permite identificar todas las variantes patógenas del gen FAH, lo que confirma el diagnóstico que da vía libre al tratamiento con nitisinona y permite diferenciar la tirosinemia tipo 1 de los tipos 2 y 3, que presentan un tratamiento y un pronóstico distintos.
Tirosinemia tipo 1
La tirosinemia tipo 1 (HT1) es un trastorno autosómico recesivo causado por la deficiencia de la fumarylacetoacetato hidrolasa (FAH, cromosoma 15q25.1), la última enzima de la vía de degradación de la tirosina. La deficiencia de FAH provoca la acumulación de fumarylacetoacetato y maleylacetoacetato, que son agentes alquilantes que dañan directamente los hepatocitos y las células tubulares renales. La HT1 es la más grave de las tres tirosinemias y afecta aproximadamente a 1 de cada 100 000 nacimientos en todo el mundo, con una prevalencia mayor en Quebec (1 de cada 16 500) y Escandinavia.
Antes de la nitisinona, la HT1 se manifestaba como insuficiencia hepática aguda en la primera infancia (a menudo mortal durante el primer año de vida), enfermedad hepática crónica con cirrosis progresiva, síndrome de Fanconi renal, crisis neurológicas similares a la porfiria con dolor neuropático intenso y carcinoma hepatocelular (CHC), que se desarrollaba en aproximadamente el 37 % de los pacientes que sobrevivían hasta los 2 años. El trasplante de hígado era el único tratamiento definitivo, con una morbilidad y mortalidad significativas.
La nitisinona (NTBC, Orfadin), autorizada en 2002, inhibe la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa —una enzima situada antes de la FAH en la vía de la tirosina— impidiendo la formación de metabolitos tóxicos. La nitisinona, combinada con una restricción dietética de tirosina y fenilalanina, ha transformado la HT1 de una afección sistemáticamente mortal a una enfermedad crónica controlable. Cuando se inicia en el periodo neonatal (idealmente durante el primer mes de vida), la nitisinona previene el daño hepático, elimina las crisis neurológicas y reduce drásticamente (aunque no elimina) el riesgo de CHC. Se requiere una vigilancia hepática de por vida para detectar el CHC mediante el control de la alfa-fetoproteína y pruebas de imagen del hígado, ya que el riesgo de CHC, aunque reducido, no es nulo.
Para obtener resultados óptimos, el tratamiento con nitisinona debe iniciarse durante el primer mes de vida. Cada semana de retraso en el tratamiento favorece la acumulación de metabolitos hepatotóxicos que causan daño hepático irreversible. El cribado neonatal detecta la HT1 mediante la presencia de niveles elevados de succinilacetona.
El cribado neonatal detecta niveles elevados de succinilacetona, pero es necesaria una confirmación molecular de la FAH para diferenciar la HT1 de la tirosinemia transitoria del recién nacido y de los tipos 2 y 3 de tirosinemia.
La nitisinona, si se administra durante el primer mes de vida, previene la insuficiencia hepática; sin embargo, un tratamiento tardío reduce la disminución del riesgo de CHC
Los estudios demuestran una clara correlación entre la edad en el momento de iniciar el tratamiento con nitisinona y los resultados a largo plazo. Los pacientes que inician el tratamiento antes del primer mes presentan una función hepática casi normal y el menor riesgo de CHC. Los pacientes que inician el tratamiento entre el primer y el sexto mes obtienen buenos resultados, pero presentan un riesgo residual ligeramente superior. Los pacientes que inician el tratamiento después de los seis meses han acumulado un daño hepático que puede no ser totalmente reversible. La rápida confirmación molecular de las variantes de la FAH tras un cribado neonatal positivo permite iniciar inmediatamente el tratamiento con nitisinona en las primeras semanas de vida, antes de que comience el daño hepático.
La nitisinona reduce el riesgo de HCC, pero no lo elimina por completo; por lo tanto, es imprescindible realizar un seguimiento hepático de por vida, incluso con un tratamiento óptimo.
Antes de la nitisinona, alrededor del 37 % de los pacientes con HT1 que sobrevivían hasta los 2 años desarrollaban un CHC. La nitisinona, si se inicia temprano, reduce este riesgo de forma drástica; sin embargo, se han descrito casos de CHC en pacientes tratados con nitisinona, especialmente en aquellos que comenzaron el tratamiento más tarde o que no cumplieron el tratamiento de forma óptima. Todos los pacientes con HT1 requieren un seguimiento hepático de por vida mediante la determinación de los niveles de alfa-fetoproteína y la resonancia magnética hepática. El diagnóstico molecular de la FAH garantiza que este seguimiento oncológico se mantenga durante la adolescencia y la edad adulta, un periodo crítico en el que la adherencia al tratamiento suele disminuir y el seguimiento puede descuidarse.
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