Riesgo genético de diabetes tipo 1: los haplotipos HLA, responsables de la mitad de la susceptibilidad genética a la diabetes tipo 1, permiten identificar a niños con un riesgo entre 10 y 20 veces mayor, quienes ahora pueden acceder a ensayos de prevención antes de que la autoinmunidad destruya la función de las células beta.
La secuenciación del genoma completo proporciona un tipaje completo de HLA-DR/DQ —los principales determinantes genéticos del riesgo de diabetes tipo 1— junto con variantes de la puntuación de riesgo poligénico, lo que permite estratificar a los niños en riesgo para programas de prevención y cribado en la era del teplizumab.
Diabetes tipo 1: riesgo genético
La diabetes tipo 1 (DT1) es una enfermedad autoinmune en la que la destrucción de las células beta pancreáticas, mediada por las células T, provoca una deficiencia absoluta de insulina. La DT1 tiene una arquitectura genética sólida pero compleja: la heredabilidad es de aproximadamente el 80 %, pero la penetrancia es incompleta, lo que refleja la existencia de importantes modificadores no genéticos (ambientales e infecciosos) de la enfermedad. Los genes HLA de clase II representan aproximadamente el 40-50 % del riesgo genético total de DT1. Las combinaciones de haplotipos HLA de mayor riesgo —en particular DR3-DQ2 (HLA-DRB1*03:01-DQA1*05:01-DQB1*02:01) y DR4-DQ8 (HLA-DRB1*04-DQA1*03:01-DQB1*03:02) — confieren un riesgo de DT1 a lo largo de la vida drásticamente elevado cuando se heredan en combinación.
Los niños heterocigotos compuestos para DR3/DR4 (un haplotipo DR3-DQ2 y un haplotipo DR4-DQ8) tienen un riesgo de desarrollar DT1 a lo largo de su vida de aproximadamente un 5-10 %, frente al 0,4 % aproximado de la población general. Los familiares de primer grado de pacientes con DT1 que presentan el genotipo DR3/DR4 tienen un riesgo absoluto aún mayor, que se aproxima al 15-25 % a lo largo de la vida. Los haplotipos protectores del HLA —en particular el HLA-DRB1*15:02 (DR15) emparejado con DQ6— reducen sustancialmente el riesgo de DT1 incluso cuando están presentes junto con alelos de riesgo. Otros loci no HLA (INS, PTPN22, CTLA4, IL2RA/CD25) aportan efectos individuales modestos, pero un riesgo poligénico combinado sustancial.
La aprobación por parte de la FDA en 2022 del teplizumab (Tzield) —un anticuerpo monoclonal anti-CD3 que retrasó la aparición de la diabetes tipo 1 (DT1) una media de más de dos años en personas de alto riesgo con múltiples autoanticuerpos, según el estudio TrialNet— ha transformado la utilidad clínica de la estratificación del riesgo genético de la DT1. Ahora se puede realizar un seguimiento de las personas con HLA de alto riesgo mediante el cribado de autoanticuerpos contra los islotes (identificación presintomática de la DT1 en fase 1), y aquellas con dos o más autoanticuerpos pueden optar al teplizumab, el primer tratamiento modificador de la enfermedad capaz de retrasar o, potencialmente, prevenir la DT1 clínica. Esto hace que la estratificación del riesgo genético en niños y hermanos de pacientes con DT1 sea directamente aplicable de una forma que no era posible antes de 2022.
La diabetes monogénica (MODY) —causada por variantes en un solo gen, como GCK, HNF1A, HNF4A y otros genes de factores de transcripción de las células beta— puede parecerse a la diabetes tipo 1 de aparición temprana, pero requiere un enfoque terapéutico completamente diferente. Para distinguir la diabetes tipo 1 de la MODY es necesario realizar un estudio molecular completo.
La tipificación del HLA para la estratificación del riesgo de diabetes tipo 1 requiere una determinación de alta resolución de los alelos de clase II de cuatro dígitos. La secuenciación del genoma completo permite obtener un haplotipo completo de HLA-DR/DQ, junto con las variantes de la puntuación de riesgo poligénico y la evaluación de los genes MODY, en una sola prueba.
La identificación de HLA de alto riesgo permite acceder al tratamiento preventivo con teplizumab, así como al seguimiento de los autoanticuerpos antes de la aparición de los síntomas
Para poder optar al tratamiento con teplizumab es necesario un diagnóstico de DT1 en fase 2 presintomática, es decir, la presencia de dos o más autoanticuerpos contra los islotes y una tolerancia anómala a la glucosa. La identificación de la DT1 en fase 2 requiere un seguimiento sistemático de los autoanticuerpos, dirigido a personas de las que se sabe que presentan un riesgo genético elevado. Sin una estratificación del riesgo HLA, este seguimiento solo se lleva a cabo en familiares de primer grado de pacientes con DT1 (que se someten a cribado de TrialNet); la población mucho más amplia de personas con riesgo genético pero sin antecedentes familiares de DT1 no se identifica de forma sistemática. La tipificación HLA basada en la secuenciación del genoma completo puede identificar a estas personas de alto riesgo y facilitar el cribado de autoanticuerpos y la inscripción en TrialNet.
La secuenciación del genoma completo evalúa simultáneamente los genes MODY, lo que permite distinguir la diabetes tipo 1 de la diabetes monogénica tratable
La diabetes de inicio en la juventud (MODY), causada por variantes heterocigotas únicas en los genes GCK, HNF1A, HNF4A, HNF1B y otros, se diagnostica erróneamente con frecuencia como diabetes tipo 1 o tipo 2. La MODY representa aproximadamente el 1-2 % de todos los diagnósticos de diabetes, pero puede constituir hasta el 5-10 % de los casos de diabetes de inicio precoz. La distinción clínica es fundamental: la MODY-GCK no suele requerir tratamiento; la MODY-HNF1A y la MODY-HNF4A son extremadamente sensibles a las sulfonilureas y es posible que no requieran insulina. La secuenciación del genoma completo evalúa los haplotipos HLA para el riesgo de DT1 junto con la secuenciación completa del panel de genes de la MODY, una combinación que resuelve la ambigüedad diagnóstica en los casos atípicos de diabetes de inicio precoz.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
¿Qué recibiré cuando estén listos los resultados?
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
El kit de recogida se envía en un plazo de 48 horas tras realizar el pedido. Una vez que la muestra llega a nuestro laboratorio certificado por la CLIA, la secuenciación y el análisis tardan entre 6 y 8 semanas. Los resultados se envían de forma segura a tu Genome Manager, donde podrás acceder a tus informes, compartirlos con tu médico y recibir actualizaciones automáticas a medida que se validen nuevos hallazgos en relación con tu genoma.
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Dante Labs colabora con grupos de defensa de pacientes de cualquier tamaño —para la diabetes tipo 1—, el riesgo genético y otras enfermedades, tanto raras como comunes. Prestamos apoyo a grupos de cualquier país, incluidos los grupos virtuales de defensa de pacientes.
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