Toxicidad por tiopurinas: variantes de los genes TPMT y NUDT15 que provocan insuficiencia medular potencialmente mortal tras la administración de azatioprina, mercaptopurina y tioguanina en dosis que la mayoría de los pacientes tolera bien.
La secuenciación del genoma completo permite obtener simultáneamente el genotipo completo de los genes TPMT y NUDT15 —los dos genes que, en conjunto, explican la gran mayoría de los casos de toxicidad grave por tiopurinas—, incluidas las variantes del gen NUDT15 que explican la toxicidad en pacientes de Asia Oriental con un genotipo TPMT normal.
Toxicidad por tiopurinas: TPMT y NUDT15
Las tiopurinas —azatioprina (Imuran), 6-mercaptopurina (6-MP) y 6-tioguanina (6-TG)— son agentes inmunosupresores y citotóxicos ampliamente utilizados en neoplasias hematológicas (leucemia linfoblástica aguda), enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades autoinmunes, trasplantes de órganos y como tratamiento de mantenimiento en la artritis reumatoide. El principal riesgo de toxicidad es la mielosupresión grave, potencialmente mortal: insuficiencia de la médula ósea que provoca neutropenia, trombocitopenia y anemia potencialmente mortales. Dos genes farmacológicos son responsables de la mayor parte de la toxicidad clínicamente significativa de las tiopurinas: TPMT (tiopurina S-metiltransferasa) y NUDT15 (nudix hidrolasa 15).
La TPMT inactiva las tiopurinas; una actividad deficiente de la TPMT permite la acumulación de nucleótidos de tioguanina citotóxicos en niveles que provocan una mielosupresión grave. Aproximadamente el 10 % de la población son metabolizadores intermedios de la TPMT (heterocigotos para una variante con pérdida de función), y aproximadamente el 0,3 % son metabolizadores lentos (homocigotos). El prospecto de la FDA para la azatioprina y el 6-MP incluye recomendaciones sobre las pruebas de TPMT. El NUDT15 degrada el trifosfato de tioguanina; las variantes de NUDT15 con pérdida de función provocan de forma similar la acumulación de metabolitos tóxicos. Es fundamental señalar que las variantes de NUDT15 son comunes en las poblaciones de Asia Oriental, Asia Meridional e hispanas, pero raras en las de ascendencia europea, lo que explica la observación de que muchos pacientes de Asia Oriental desarrollan toxicidad grave por tiopurinas a pesar de un genotipado normal de TPMT. NUDT15*2 (p.Arg139Cys) es la variante patógena más común.
El CPIC ofrece directrices de nivel A (evidencia máxima) tanto para el gen TPMT como para el NUDT15 en relación con las tiopurinas, y recomienda reducir la dosis en los metabolizadores intermedios de ambos genes, así como un tratamiento alternativo o una reducción drástica de la dosis en los metabolizadores deficientes. La combinación de heterocigosidad compuesta para TPMT*3A, pérdida de función homocigótica para NUDT15 o cualquier combinación de genotipos de metabolizador deficiente de TPMT y de NUDT15 crea el mayor riesgo de toxicidad, acercándose a la incapacidad total de tolerar incluso dosis muy bajas de tiopurinas. La análisis simultánea de ambos genes —tal y como permite la secuenciación del genoma completo— es esencial, ya que los pacientes con TPMT normal pueden presentar variantes de NUDT15 que expliquen su toxicidad.
Las variantes del gen NUDT15 son las responsables de la mayor parte de la toxicidad por tiopurinas en pacientes de origen asiático oriental, asiático meridional e hispano que dan negativo en la prueba de TPMT. Una prueba de TPMT de un solo gen no detecta el principal factor causante de la toxicidad en estas poblaciones.
Las pruebas que solo analizan el TPMT no detectan el NUDT15, el principal gen relacionado con la toxicidad de las tiopurinas en pacientes de Asia Oriental y del Sur. Las directrices de nivel A del CPIC exigen el análisis de ambos genes. La secuenciación del genoma completo permite detectar ambos en una sola prueba.
Si solo se analiza el TPMT, se pasa por alto el factor determinante de la toxicidad en los pacientes del este de Asia
El alelo TPMT*3A —el alelo de pérdida de función de TPMT más común— tiene una frecuencia de portadores de aproximadamente el 5 % en la población europea, pero inferior al 1 % en las poblaciones de Asia Oriental. El alelo NUDT15*2 —el alelo de pérdida de función de NUDT15 más común— presenta frecuencias de entre el 8 % y el 14 % en las poblaciones de Asia Oriental, pero es muy poco frecuente en la población europea. Existen múltiples casos documentados de pacientes del este asiático que experimentaron mielosupresión grave inducida por tiopurinas tras dar negativo en la prueba de TPMT, y de los que posteriormente se descubrió que eran metabolizadores lentos de NUDT15. Hasta que se añadió la prueba de NUDT15 a los paneles farmacogenómicos estándar, estos pacientes no tenían una explicación basada en el mecanismo para su toxicidad. La secuenciación del genoma completo identifica de forma rutinaria los diplotipos completos de alelos estrella tanto para TPMT como para NUDT15.
La combinación de fenotipos —TPMT intermedio más NUDT15 intermedio— provoca una toxicidad inesperadamente grave
Las directrices del CPIC señalan que los pacientes que son metabolizadores intermedios tanto de TPMT como de NUDT15 —una combinación que puede darse en cualquier población— se enfrentan a una toxicidad equivalente a la de los metabolizadores deficientes de cualquiera de los dos genes por separado. Este riesgo de toxicidad sinérgica solo se detecta cuando se realiza el genotipado de ambos genes simultáneamente. Un paciente que presente el resultado «TPMT intermedio —considerar reducción de la dosis», pero al que no se le haya realizado también la prueba de NUDT15, podría recibir una dosis de tiopurina demasiado alta si también es NUDT15 intermedio. La secuenciación del genoma completo proporciona ambos diplotipos simultáneamente, lo que permite la evaluación combinada del fenotipo que recomienda explícitamente el CPIC.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
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