Respuesta al tamoxifeno: variantes del CYP2D6 que determinan si la terapia endocrina para el cáncer de mama más recetada produce su metabolito activo o si permanece como un profármaco ineficaz.
La secuenciación del genoma completo proporciona el diplotipo completo del CYP2D6 necesario para prescribir tamoxifeno según las directrices del CPIC, es decir, la información que determina si una paciente con cáncer de mama debe recibir tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa.
Respuesta al tamoxifeno — CYP2D6
El tamoxifeno es un modulador selectivo de los receptores de estrógeno (SERM) que se utiliza como terapia endocrina adyuvante para el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos (ER+), el subtipo más frecuente de cáncer de mama. El tamoxifeno es un profármaco que requiere activación metabólica, principalmente por el CYP2D6, para producir endoxifeno (4-hidroxi-N-desmetiltamoxifeno), el metabolito activo responsable de la mayor parte de la actividad antiestrogénica del tamoxifeno. El endoxifeno tiene una potencia antiestrogénica aproximadamente 100 veces mayor que el fármaco original, el tamoxifeno. El estado de metabolizador del CYP2D6 determina directamente las concentraciones plasmáticas de endoxifeno y, por lo tanto, la eficacia terapéutica del tamoxifeno.
Las personas con metabolización deficiente del CYP2D6 (PM), que son portadoras de dos alelos con pérdida de función, alcanzan concentraciones de endoxifeno considerablemente inferiores al umbral terapéutico (aproximadamente 5,9 ng/ml). Múltiples estudios a gran escala —entre ellos el ensayo BIG 1-98, los análisis secundarios del ATAC y los datos del ensayo ABCSG 8— han demostrado que las PM del CYP2D6 que toman tamoxifeno presentan tasas de recurrencia del cáncer de mama más elevadas en comparación con las metabolizadoras extensivas que toman tamoxifeno o con las PM del tamoxifeno que han cambiado a inhibidores de la aromatasa. Los metabolizadores intermedios (IM), que portan un alelo con pérdida de función, alcanzan niveles intermedios de endoxifeno y presentan un aumento menor, pero apreciable, del riesgo de recurrencia.
La guía de nivel A del CPIC sobre el CYP2D6 y el tamoxifeno recomienda adaptar la prescripción en función del fenotipo metabólico: los metabolizadores extensivos y ultrarrápidos pueden recibir la dosis estándar de tamoxifeno; en los metabolizadores intermedios se puede considerar la administración de dosis más altas de tamoxifeno (40 mg) para alcanzar niveles terapéuticos de endoxifeno, o una terapia endocrina alternativa; y los metabolizadores deficientes deben recibir un agente endocrino alternativo —normalmente un inhibidor de la aromatasa para las mujeres posmenopáusicas, o un inhibidor de la aromatasa con supresión ovárica para las mujeres premenopáusicas. Esta es una de las decisiones farmacogenómicas de mayor impacto en oncología, ya que la terapia adyuvante con tamoxifeno se prescribe habitualmente durante 5-10 años.
El genotipado del CYP2D6 antes de iniciar un tratamiento adyuvante con tamoxifeno de 5 a 10 años de duración permite determinar si el fármaco alcanzará niveles terapéuticos de endoxifeno, una decisión que influye directamente en el riesgo de recurrencia del cáncer de mama.
Una decisión terapéutica con una duración de entre 5 y 10 años merece un genotipo completo del CYP2D6, no un resultado de un panel limitado
El tratamiento adyuvante con tamoxifeno se prescribe durante un periodo de entre 5 y 10 años. Una persona con metabolización deficiente del CYP2D6 que siga tomando tamoxifeno durante todo ese tiempo recibirá una terapia endocrina subterapéutica durante una década, lo que aumenta significativamente el riesgo de recurrencia del cáncer de mama en comparación con lo que habría proporcionado un inhibidor de la aromatasa. Los paneles farmacogenómicos estándar en el punto de atención analizan un conjunto limitado de variantes del CYP2D6 y pueden no detectar de forma fiable las deleciones (*5) o duplicaciones genéticas que definen el fenotipo de metabolizador completo. Un diplotipo completo del CYP2D6 obtenido mediante secuenciación del genoma completo —incluido el análisis del número de copias— proporciona el resultado definitivo que justifica una decisión terapéutica de una década de duración.
Los inhibidores del CYP2D6 administrados de forma conjunta convierten a los metabolizadores normales en metabolizadores deficientes funcionales
Los inhibidores potentes del CYP2D6 —entre los que se incluyen la paroxetina y la fluoxetina, que suelen prescribirse conjuntamente para tratar los sofocos y la depresión asociados al tamoxifeno— convierten a los metabolizadores normales del CYP2D6 en metabolizadores fenotípicamente deficientes mediante la inhibición enzimática. Esta interacción farmacológica está bien documentada y ha dado lugar a la elaboración de directrices que desaconsejan la prescripción conjunta de inhibidores potentes del CYP2D6 con tamoxifeno. Sin embargo, la interacción es más peligrosa en los metabolizadores intermedios del CYP2D6 —pacientes cuya actividad del CYP2D6 es apenas suficiente y que, con la prescripción conjunta de un inhibidor, caen por debajo del umbral terapéutico—. Conocer el diplotipo basal del CYP2D6 permite identificar qué pacientes corren mayor riesgo de sufrir esta interacción y orienta la elección de medicamentos alternativos para controlar los efectos secundarios del tamoxifeno.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
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