Atrofia muscular espinal: una de cada 50 personas es portadora de una variante del gen SMN1. La identificación de los portadores antes de planificar una familia y el diagnóstico precoz en los recién nacidos permiten acceder a terapias génicas que pueden cambiar radicalmente el pronóstico.

Spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive motor neuron disease caused by loss of function of SMN1 (survival motor neuron 1) gene, resulting in degeneration of anterior horn motor neurons. Incidence is approximately 1 in 6,000–10,000 live births; carrier frequency is approximately 1 in 50 across populations. SMA is characterized by progressive weakness, starting proximally and advancing distally, with respiratory and bulbar involvement in severe forms. The disease is classified into types based on age of onset and maximum motor function achieved: Type I (severe, onset <6 months, never able to sit independently, often fatal by age 2 without treatment), Type II (intermediate, onset 6–18 months, able to sit but never walk), Type III (mild, onset >18 months, able to walk), and Type IV (adult-onset). Approximately 95–98% of SMA cases are caused by homozygous deletion of SMN1 exons 7–8; the remaining cases result from homozygous or compound heterozygous point mutations. Disease severity is dramatically modulated by SMN2 copy number: SMN2 encodes an almost identical protein but with a critical splicing difference that produces mostly non-functional truncated protein; however, approximately 15% of SMN2 transcripts include exon 7, producing functional SMN protein.

SMN1 y SMN2 son genes prácticamente idénticos (99,9 % de homología de secuencia) situados en tándem en el cromosoma 5q13, una región con alta homología de secuencia y frecuentes variaciones en el número de copias. SMN codifica la proteína de supervivencia de las neuronas motoras, fundamental para la biogénesis de los snRNP y el empalme del ARNm en las neuronas; la pérdida de la proteína SMN provoca la degeneración de las neuronas motoras. El SMN2 está presente en múltiples copias en la mayoría de los individuos (1-4 copias, mediana 2) debido a la duplicación. Aunque el SMN2 no puede compensar por completo la pérdida de SMN1 debido a la deficiencia de empalme del exón 7, el número de copias de SMN2 determina de manera crítica la gravedad de la enfermedad: 1-2 copias suelen producir el tipo I (grave); 3 copias producen el tipo II (intermedio); 3-4 copias se correlacionan con el tipo III (leve). Los pacientes con AME presintomáticos detectados mediante cribado neonatal con 2-3 copias de SMN2 corren riesgo de padecer el tipo I o II; aquellos con ≥4 copias tienen un riesgo inmediato menor, aunque el tratamiento temprano puede prevenir la expresión del fenotipo en cualquier caso.

El genotipado de SMN1/SMN2 es fundamental para el diagnóstico de la AME y la elección del tratamiento. Existen tres tratamientos autorizados: nusinersen (Spinraza), un oligonucleótido antisentido administrado por vía intratecal que modula el empalme del gen SMN2 para aumentar la inclusión del exón 7 y la producción de la proteína SMN2 completa; onasemnogene abeparvovec (Zolgensma), una terapia génica que utiliza el AAV9 para administrar ADNc funcional de SMN1 por vía intravenosa en una única infusión —un enfoque curativo de una sola dosis que actualmente se prefiere en pacientes presintomáticos—; y risdiplam (Evrysdi), un modificador del empalme oral que permite el tratamiento en el hogar. El tratamiento presintomático (en bebés diagnosticados al nacer) produce resultados notablemente mejores: la mayoría de los bebés presintomáticos tratados nunca desarrollan síntomas observables de AME y alcanzan hitos motores normales o casi normales. El número de copias del gen SMN2 ayuda a predecir la gravedad natural de la enfermedad y orienta el pronóstico, aunque el tratamiento temprano puede prevenir la expresión del fenotipo incluso en pacientes destinados a padecer el tipo I.