Síndrome de Smith-Lemli-Opitz: un trastorno de la biosíntesis del colesterol que presenta una de las frecuencias de portadores más elevadas entre todas las enfermedades raras (entre el 1 % y el 2 % en la población europea), en el que la administración temprana de suplementos de colesterol mejora el crecimiento, el comportamiento y los resultados del desarrollo.
La secuenciación del genoma completo permite identificar todas las variantes del gen DHCR7 —incluida la variante de empalme IVS8-1G>C, muy frecuente, que representa alrededor del 30 % de los alelos europeos— para realizar un cribado preciso de portadores y un diagnóstico precoz en familias con riesgo.
Síndrome de Smith-Lemli-Opitz
El síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS) es un trastorno autosómico recesivo de la biosíntesis de novo del colesterol causado por variantes patógenas en el gen DHCR7 (7-dehidrocolesterol reductasa, cromosoma 11q13.4). El gen DHCR7 cataliza la etapa final de la síntesis del colesterol: la reducción del 7-dehidrocolesterol (7-DHC) a colesterol. La deficiencia de DHCR7 produce niveles elevados de 7-DHC y reducidos de colesterol en todos los tejidos, lo que altera múltiples vías de desarrollo y señalización dependientes del colesterol. El SLOS afecta aproximadamente a 1 de cada 20 000-60 000 nacimientos en las poblaciones europeas, con una frecuencia de portadores del 1-2 %, sustancialmente superior a la esperada a partir de la prevalencia clínica, lo que sugiere una letalidad prenatal significativa.
El SLOS se presenta con un espectro clínico muy variable. Las formas graves provocan múltiples anomalías congénitas: holoprosencefalia, genitales ambiguos en varones 46,XY, polidactilia, sindactilia de los dedos 2 y 3 del pie (sindactilia en forma de Y, casi patognomónica), paladar hendido, cardiopatías congénitas y malformaciones renales. Las formas más leves se presentan con discapacidad intelectual, anomalías del comportamiento (rasgos del espectro autista, comportamiento autolesivo, hiperreactividad sensorial), dificultades de alimentación y fotosensibilidad, sin malformaciones estructurales importantes. La sindactilia de los dedos 2 y 3 del pie está presente en prácticamente todos los individuos afectados y suele ser el primer indicio clínico.
El tratamiento con suplementos orales de colesterol (yema de huevo, colesterol de grado farmacéutico) mejora el crecimiento, el comportamiento y la socialización en muchos pacientes. Los suplementos de colesterol no revierten las malformaciones estructurales que se formaron durante el desarrollo embrionario, pero pueden mejorar el crecimiento posnatal y los resultados conductuales, por lo que es importante realizar un diagnóstico precoz e iniciar el tratamiento a tiempo. Se está investigando la terapia con antioxidantes (vitamina E, simvastatina para reducir los niveles tóxicos de 7-DHC). El diagnóstico prenatal en familias de riesgo permite la administración inmediata de suplementos de colesterol tras el nacimiento y evitar los medicamentos que reducen los niveles de colesterol.
La sindactilia de los dedos 2 y 3 del pie («sindactilia en forma de Y») está presente en prácticamente todos los pacientes con SLOS y suele ser el primer indicio clínico; por lo tanto, a cualquier niño con sindactilia de los dedos 2 y 3 del pie y retraso en el desarrollo se le debe realizar una prueba de 7-DHC.
La frecuencia de portadores del SLOS, que se sitúa entre el 1 % y el 2 % en la población europea, es notablemente alta para tratarse de una enfermedad rara. La discrepancia entre la frecuencia de portadores y la prevalencia clínica sugiere una tasa considerable de pérdidas prenatales, lo que hace que la identificación de los portadores sea importante para el asesoramiento reproductivo.
Una frecuencia de portadores del 1-2 % significa que, aproximadamente, 1 de cada 10 000 parejas europeas son ambas portadoras; en la mayoría de los casos, esto no se detecta hasta que nace un hijo afectado
La frecuencia de portadores del gen DHCR7, que se sitúa entre el 1 % y el 2 % en las poblaciones europeas, es comparable a la frecuencia de portadores de la fibrosis quística (CFTR). Sin embargo, el SLOS rara vez se incluye en los paneles estándar de cribado de portadores, lo que significa que las parejas portadoras no son identificadas antes de la concepción. Dado que el SLOS grave provoca malformaciones congénitas devastadoras y que la letalidad prenatal puede representar una proporción significativa de los embriones afectados, la identificación de portadores permite una planificación reproductiva informada. La secuenciación del genoma completo identifica el estado de portador de DHCR7 junto con todos los demás genes de cribado de portadores en una única evaluación exhaustiva.
La administración de suplementos de colesterol mejora el comportamiento y el crecimiento, pero solo si el diagnóstico se realiza y el tratamiento se inicia a tiempo
Varias series clínicas demuestran que la administración de suplementos de colesterol en pacientes con SLOS mejora la velocidad de crecimiento, reduce la fotosensibilidad, mejora el sueño y disminuye la irritabilidad conductual y las conductas autolesivas. Estas mejoras dependen de que el tratamiento se inicie de forma temprana: la administración de suplementos de colesterol iniciada en el periodo neonatal puede producir mejores resultados que la iniciada tras meses o años de deficiencia de colesterol. El diagnóstico molecular de la DHCR7 en una familia con un hijo afectado permite el diagnóstico prenatal y la administración inmediata de suplementos de colesterol en el periodo neonatal en caso de embarazos posteriores afectados.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
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