Anemia falciforme: una mutación de un solo nucleótido en el gen HBB que altera la estructura de los glóbulos rojos, obstaculiza la microcirculación y determina un tratamiento clínico de por vida.
La secuenciación del genoma completo permite caracterizar el genotipo completo del gen HBB, incluidas las combinaciones heterocigotas compuestas, los loci modificadores de la gravedad y las variantes de la alfa-talasemia coheredadas que los cribados estándar de portadores pasan por alto sistemáticamente.
Anemia falciforme
La anemia falciforme (SCD) es una hemoglobinopatía autosómica recesiva causada por una sustitución de ácido glutámico por valina en el codón 6 del gen de la beta-globina (HBB p.Glu7Val; rs334). Esta variante de un solo nucleótido provoca que la hemoglobina S (HbS) se polimerice en condiciones de desoxigenación, lo que deforma los eritrocitos y les da una forma rígida de hoz. Estas células deformadas obstruyen los vasos sanguíneos pequeños, lo que desencadena crisis vasooclusivas, anemia hemolítica y daño orgánico progresivo en casi todos los sistemas, incluidos el bazo, los riñones, los pulmones, el cerebro y el esqueleto. La anemia falciforme afecta a aproximadamente 300 000 recién nacidos al año en todo el mundo, con la mayor prevalencia en el África subsahariana, la India y Oriente Medio, aunque se da en todas las poblaciones.
La arquitectura genotípica de la anemia falciforme es más compleja que el cuadro clásico de la HbSS. La enfermedad por HbSC (HBB Glu7Val/Glu6Lys) y la talasemia beta con HbS (HbS/beta⁰ o HbS/beta⁺) producen fenotipos clínicos distintos, con diferentes perfiles de gravedad e implicaciones para el tratamiento. La gravedad se ve modulada además por los niveles de hemoglobina fetal (HbF) —influenciados por variantes en BCL11A, HBS1L-MYB y el propio locus HBB— y por la alfa-talasemia cohereditaria (deleciones de HBA1/HBA2), que reduce la polimerización de la HbS y se asocia a una enfermedad más leve. Las pruebas estándar de portador de dos alelos identifican la variante central Glu7Val, pero no están diseñadas para reflejar toda la complejidad genotípica que determina la trayectoria de la enfermedad de un individuo.
La identificación del estado de portador antes o durante el embarazo constituye el principal motivo para realizar pruebas genéticas en familias sin antecedentes de casos afectados. Las pruebas en cascada en familias en las que se sabe que hay portadores y el genotipado de confirmación en casos positivos en el cribado neonatal son indicaciones clínicas habituales. En el caso de los pacientes afectados, el genotipado completo —incluidos los loci modificadores de la HbF y la alfa-talasemia cohereditaria— se reconoce cada vez más como un factor relevante para predecir la respuesta a la hidroxiurea y determinar los criterios de elegibilidad para el trasplante de médula ósea.
La HbSS, la HbSC, la talasemia HbS-beta⁰ y la talasemia HbS-beta⁺ presentan pronósticos clínicos distintos. El genotipo HBB por sí solo no permite predecir la gravedad; los loci modificadores y las variantes coheredadas forman parte del panorama completo.
Las pruebas estándar de portadores detectan la variante Glu7Val. Sin embargo, no caracterizan el genotipo completo, los loci modificadores ni las variantes coheredadas que determinan el curso clínico.
El cuadro de heterocigosis compuesta es tan importante como el estado de portador
Una persona que hereda un alelo HbS y un alelo de beta-talasemia padece anemia falciforme, no solo el rasgo falciforme. Las pruebas estándar de portadores de dos variantes están diseñadas para detectar la sustitución rs334 Glu7Val, pero no están optimizadas para caracterizar simultáneamente los alelos de beta-talasemia en todo el gen HBB. La secuenciación del genoma completo lee la secuencia codificante y reguladora completa del HBB, identificando cualquier variante de beta-talasemia coheredada junto con el alelo Glu7Val, lo que permite determinar si el riesgo de una pareja portadora es de HbSS, HbSC, HbS-beta-talasemia o rasgo HbS.
Los loci modificadores de la HbF y la coherencia de la alfa-talasemia no se detectan en los paneles estándar
El nivel de hemoglobina fetal es el factor modificador más importante que se conoce en cuanto a la gravedad de la anemia falciforme. Un nivel elevado de HbF inhibe la polimerización de la HbS, lo que reduce los episodios vasooclusivos y el daño en los órganos diana. Los niveles de HbF están regulados por variantes comunes en el gen BCL11A (rs1427407), la región intergénica HBS1L-MYB (rs28384513) y el sitio Xmn1 del locus HBB. La alfa-talasemia coheredada (deleciones de los genes HBA1/HBA2) modula aún más la gravedad de la enfermedad. Ninguno de estos loci modificadores se incluye en los cribados estándar de portadores de dos alelos ni en los paneles de hemoglobinopatías. La secuenciación del genoma completo los captura a todos simultáneamente junto con el genotipo HBB primario.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
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