Retinoblastoma: el cáncer intraocular más frecuente en la infancia, en el que el estado del gen RB1 en la línea germinal determina la necesidad de vigilancia de un segundo cáncer durante el resto de la vida del superviviente.
La secuenciación del genoma completo identifica todos los tipos de variantes del gen RB1 —incluidas las mutaciones mosaicas que pueden pasar desapercibidas en los análisis de sangre estándar— y aclara la distinción entre mutaciones germinales y somáticas, lo cual determina las necesidades de seguimiento oncológico a lo largo de la vida.
Retinoblastoma
El retinoblastoma (Rb) es el tumor maligno intraocular más frecuente en la infancia; afecta aproximadamente a 1 de cada 15 000-20 000 nacidos vivos, y cada año se diagnostican unos 8 000 nuevos casos en todo el mundo. Se origina en los retinoblastos, células precursoras inmaduras de la retina, debido a la inactivación bialélica del gen supresor de tumores RB1 en el cromosoma 13q14.2, el primer gen supresor de tumores caracterizado a nivel molecular. El retinoblastoma se presenta con leucocoria (reflejo pupilar blanco), estrabismo y pérdida de visión, normalmente en niños menores de 5 años. Con el tratamiento actual, la supervivencia global supera el 95 % en los países de ingresos altos, aunque los resultados varían sustancialmente según el estadio de la enfermedad y la disponibilidad de recursos.
Aproximadamente el 40 % de los casos de retinoblastoma son hereditarios, causados por una variante patógena de línea germinal (constitucional) en el gen RB1. El retinoblastoma hereditario suele ser bilateral (75-80 %) o multifocal, y la edad media de diagnóstico es inferior a la de los casos esporádicos. El 60 % restante de los casos son esporádicos (no hereditarios), causados por dos mutaciones somáticas en el gen RB1 en una sola célula retiniana. El retinoblastoma unilateral puede ser hereditario o esporádico: aproximadamente el 15 % de los casos unilaterales presentan variantes germinales del gen RB1, una proporción que se eleva a casi el 100 % en los casos bilaterales. Aproximadamente el 10-15 % de los retinoblastomas unilaterales sin una variante germinal detectable presentan mutaciones somáticas en mosaico del gen RB1, detectables únicamente en el tumor o mediante secuenciación profunda de sangre.
La diferencia fundamental entre el retinoblastoma hereditario y el no hereditario no radica en el pronóstico del tumor ocular, sino en el riesgo de padecer un segundo cáncer a lo largo de la vida. Se estima que los portadores hereditarios del gen RB1 tienen un riesgo acumulado del 50 % de desarrollar un segundo cáncer primario antes de los 50 años, principalmente osteosarcomas relacionados con el campo de irradiación, sarcomas de tejidos blandos y melanoma. Este riesgo se ve considerablemente elevado por la radioterapia, que se evita en la medida de lo posible en los portadores hereditarios del gen RB1. La supervivencia al retinoblastoma hereditario da lugar a un protocolo de vigilancia de por vida: pruebas de imagen periódicas para detectar tumores de tejidos blandos y óseos, evitar la radiación UV y pruebas genéticas en cascada de los hijos, junto con un examen oftalmológico en la primera infancia. Se están investigando la terapia génica y los enfoques dirigidos a la vía RB1.
Las mutaciones mosaicas del gen RB1 —en las que la variante germinal está presente solo en una parte de las células— se dan en aproximadamente el 10-12 % de los casos de retinoblastoma hereditario y pueden pasar desapercibidas en la secuenciación estándar basada en muestras de sangre. La secuenciación profunda y el análisis del tejido tumoral mejoran la detección.
Para determinar el estado del gen RB1 en mosaico germinal frente al somático, es necesario analizar tanto la sangre como el tejido tumoral con una profundidad de secuenciación que los paneles estándar pueden no alcanzar. Las pruebas convencionales no detectan las variantes en mosaico presentes en la sangre con una fracción alélica del 5-20 %.
Las pruebas genéticas estándar de la línea germinal no detectan las variantes del gen RB1 en mosaico, lo que tiene consecuencias clínicas para toda la familia
El mosaicismo somático en el retinoblastoma —en el que la variante patógena del gen RB1 surgió tras la fecundación y está presente solo en un subconjunto de células— afecta aproximadamente al 10-12 % de los casos hereditarios. Los padres de un paciente índice con RB1 mosaico pueden presentar ellos mismos mosaicismo con fracciones alélicas de la variante muy bajas. La secuenciación estándar del exoma y de paneles está calibrada para variantes heterocigotas de la línea germinal con una fracción alélica de aproximadamente el 50 %; las variantes mosaicas presentes en un 10-20 % pueden quedar por debajo del umbral de detección de variantes. La secuenciación profunda del genoma completo, con una sensibilidad mejorada para variantes de baja fracción alélica, mejora la detección del mosaicismo. Pasar por alto una variante mosaica de RB1 en la línea germinal de un progenitor daría lugar a un asesoramiento incorrecto sobre el riesgo de recurrencia, presentando el siguiente embarazo como sin riesgo cuando, de hecho, el progenitor puede transmitir la variante.
El estado del gen RB1 en la línea germinal determina las decisiones sobre la radioterapia durante el tratamiento del tumor
La radioterapia de haz externo para el retinoblastoma aumenta considerablemente el riesgo de cáncer primario secundario en los portadores de mutaciones germinales del gen RB1 dentro del campo de irradiación, en particular el osteosarcoma de la región orbitaria. Por este motivo, el tratamiento actual del retinoblastoma hereditario se decanta claramente por enfoques no basados en la radiación (quimioterapia intraarterial, melfalán intravítreo, tratamientos focales) siempre que sea posible, con el objetivo específico de evitar el riesgo de cáncer secundario asociado a la radiación. Tomar esta decisión terapéutica requiere conocer el estado del gen RB1 germinal en el momento del tratamiento inicial, y no años más tarde, cuando se desarrolla un segundo cáncer. La secuenciación del genoma completo proporciona el genotipo completo del RB1, incluida la detección de mosaicos, para orientar la planificación del tratamiento desde el primer día.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
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