Deficiencia de piruvato quinasa: el defecto enzimático glucolítico más frecuente que causa anemia hemolítica crónica, que ahora cuenta con el primer tratamiento modificador de la enfermedad aprobado por la FDA (mitapivat, 2022), en el que el genotipo PKLR determina la respuesta al tratamiento.
La secuenciación del genoma completo identifica todas las variantes del gen PKLR, lo que permite determinar si el mitapivat (Pyrukynd) activará la enzima piruvato quinasa mutante específica del paciente o si la variante produce una proteína que no puede recuperarse farmacológicamente.
Anemia hemolítica hereditaria: deficiencia de glucosa-6-fosfato isomerasa y deficiencia de piruvato quinasa
La deficiencia de piruvato quinasa (PKD) es el defecto enzimático glucolítico más frecuente que causa la anemia hemolítica hereditaria no esferocítica (HNSHA), y afecta aproximadamente a 1 de cada 20 000 personas en todo el mundo. Está causada por variantes patógenas autosómicas recesivas en el gen PKLR (cromosoma 1q22), que codifica la isoforma hepática/eritrocitaria de la piruvato quinasa. La deficiencia de PK altera la producción de ATP por vía glucolítica en los glóbulos rojos maduros (que carecen de mitocondrias y dependen por completo de la glucólisis para obtener energía), lo que provoca hemólisis extravascular crónica con anemia, reticulocitosis, ictericia, esplenomegalia y cálculos biliares.
La gravedad clínica varía considerablemente, desde una hemólisis totalmente compensada (niveles normales de hemoglobina mantenidos gracias a una mayor producción de reticulocitos) hasta una anemia grave dependiente de transfusiones que requiere transfusiones periódicas de glóbulos rojos desde la infancia. El hidropesía fetal se produce en las formas más graves. La sobrecarga de hierro es una complicación importante a largo plazo, que se desarrolla tanto en pacientes dependientes de transfusiones como en los no dependientes, debido a una absorción intestinal inadecuada del hierro provocada por la hemólisis crónica y la eritropoyesis ineficaz. La esplenectomía mejora parcialmente la anemia, pero no la cura y conlleva un riesgo de infección de por vida.
El mitapivat (Pyrukynd, Agios Pharmaceuticals) fue aprobado por la FDA en 2022 para el tratamiento de la anemia hemolítica en adultos con PKD, lo que lo convierte en el primer tratamiento modificador de la enfermedad para cualquier enzimopatía glucolítica. El mitapivat es un activador alostérico oral de la piruvato quinasa que se une al tetrámero de PK y lo estabiliza, aumentando así la actividad catalítica de la enzima mutante. El tratamiento aumenta la hemoglobina, reduce los marcadores de hemólisis y, en pacientes dependientes de transfusiones, puede reducir o eliminar la necesidad de transfusiones. Sin embargo, la respuesta al mitapivat depende del genotipo específico de PKLR: las variantes que no producen proteína (alelos nulos) no pueden activarse farmacológicamente. Se requiere un genotipado molecular de PKLR para planificar el tratamiento.
El mitapivat solo puede activar las variantes de la PK que producen una enzima estructuralmente intacta pero funcionalmente defectuosa. Las variantes nulas de la PKLR (que no producen proteína) no responden al tratamiento. El genotipo determina si el fármaco tiene una diana molecular sobre la que actuar.
Anteriormente, la PKD solo se trataba mediante esplenectomía y transfusiones. Mitapivat cambia esta situación, pero para determinar si un paciente es candidato al tratamiento es necesario realizar un genotipado molecular de la PKLR, a fin de determinar si la variante específica puede tratarse farmacológicamente.
La respuesta al mitapivato depende de si la variante del gen PKLR da lugar a una enzima activable; el genotipado molecular permite predecir esto.
Las variantes de cambio de aminoácido del gen PKLR que producen una enzima piruvatoquinasa estructuralmente intacta pero con una actividad cinética alterada son candidatas a la activación con mitapivat, ya que este fármaco estabiliza el tetrámero de PK y restaura parcialmente la eficiencia catalítica. Por el contrario, las variantes de sentido perdido, de cambio de marco de lectura o de empalme del gen PKLR que no producen ninguna proteína estable no pueden ser rescatadas farmacológicamente. Se prevé que los pacientes homocigotos para alelos nulos no respondan al tratamiento, mientras que los pacientes heterocigotos compuestos para un alelo de cambio de sentido y un alelo nulo tienen un potencial de respuesta intermedio (un alelo puede activarse). Esta relación genotipo-respuesta está clínicamente validada y determina directamente la planificación del tratamiento.
La sobrecarga de hierro en la PKD se desarrolla incluso sin transfusiones; el diagnóstico molecular da lugar a un control proactivo del hierro
A diferencia de la talasemia, en la que la sobrecarga de hierro se debe principalmente a las transfusiones, los pacientes con PKD desarrollan sobrecarga de hierro debido a una mayor absorción intestinal de hierro mediada por la supresión de la hepcidina. Los pacientes con PKD no dependientes de transfusiones pueden desarrollar un depósito hepático significativo de hierro y, con el tiempo, cirrosis, si no se les somete a un seguimiento proactivo y a una terapia de quelación. El diagnóstico molecular de la PKD —en lugar de un diagnóstico vago de «anemia hemolítica crónica»— garantiza que el paciente sea incluido en los protocolos adecuados de vigilancia del hierro (ferritina periódica, RM hepática T2*) y reciba quelación cuando esté indicado.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
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