Farmacogenómica

DPYDToxicidad por fluoropirimidinas

DPYD codifica la enzima que descompone los quimioterápicos de fluoropirimidina (5-FU, capecitabina). Una actividad reducida permite que el fármaco se acumule a niveles tóxicos, en ocasiones con desenlace mortal.

• capecitabineCPIC A
• fluorouracilCPIC A
• tegafur

Analiza las cuatro variantes del nivel CPIC, incluido el haplotipo HapB3; los alelos no funcionales más infrecuentes no se evalúan.

TPMTMetilación de tiopurinas

El gen TPMT metila los fármacos tiopurínicos para transformarlos en metabolitos inactivos. Una baja actividad desvía el fármaco hacia la médula ósea, donde puede provocar una mielosupresión grave y, en ocasiones, potencialmente mortal.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

Analiza los alelos *2, *3B y *3C, responsables en conjunto de la mayor parte de las deficiencias de TPMT. La presencia simultánea de *3B y *3C se asume como *3A en cis (según el criterio de CPIC para datos no determinados por fase); los alelos más infrecuentes no se evalúan y la determinación de la actividad enzimática sigue siendo la referencia clínica.

NUDT15Tolerancia a las tiopurinas

El gen NUDT15 inactiva los metabolitos de las tiopurinas. Una actividad reducida favorece su acumulación en la médula ósea, lo que eleva el riesgo de mielosupresión grave.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

NUDT15*3 es el alelo de función reducida más frecuente (en especial en poblaciones de ascendencia de Asia oriental e hispana); los alelos más infrecuentes no se evalúan.

CYP3A5Aclaramiento de tacrolimus

CYP3A5 elimina el tacrolimus, un inmunosupresor utilizado en trasplantes. La mayoría de las personas portan dos copias del alelo no funcional *3 y eliminan el fármaco lentamente; las personas que expresan la enzima lo eliminan con rapidez y alcanzan niveles en sangre más bajos con una dosis estándar.

• tacrolimusCPIC A
• atorvastatin
• cyclosporine
• fluvastatin
• lovastatin
• pitavastatin
• pravastatin
• rosuvastatin
• simvastatin
• sirolimus
• midazolam

Analiza los alelos *3, *6 y *7. *3 es el alelo común en la mayoría de las poblaciones, por lo que la mayor parte de las personas de ascendencia europea son no expresoras; *6 y *7 son relevantes sobre todo en personas de ascendencia africana. Los alelos más infrecuentes no se evalúan.

SLCO1B1Riesgo de miopatía por estatinas

SLCO1B1 transporta las estatinas al hígado. Los alelos de función reducida elevan los niveles de estatinas en sangre y el riesgo de efectos secundarios musculares; el efecto es más marcado con la simvastatina, pero CPIC también ofrece recomendaciones para atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina y rosuvastatina.

• atorvastatinCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• lovastatinCPIC A
• pitavastatinCPIC A
• pravastatinCPIC A
• rosuvastatinCPIC A
• simvastatinCPIC A
• elagolix
• methotrexate

ABCG2Exposición a rosuvastatin

ABCG2 expulsa la rosuvastatina de las células y la envía a la bilis. La variante Q141K debilita ese transporte, lo que eleva los niveles del fármaco en sangre; además, se asocia con una respuesta más débil al alopurinol.

• rosuvastatinCPIC A

CYP2C9Metabolismo de warfarin y AINE

CYP2C9 elimina la warfarina, la fenitoína y muchos AINE, entre ellos celecoxib, ibuprofeno, meloxicam y piroxicam. Los alelos de función reducida ralentizan esa eliminación, lo que reduce la dosis de warfarina que necesita y aumenta la exposición a los demás.

• celecoxibCPIC A
• flurbiprofenCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• fosphenytoinCPIC A
• ibuprofenCPIC A
• lornoxicamCPIC A
• meloxicamCPIC A
• phenytoinCPIC A
• piroxicamCPIC A
• siponimodCPIC A
• tenoxicamCPIC A
• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• avatrombopag
• dronabinol
• erdafitinib
• lesinurad
• aceclofenac
• aspirin
• diclofenac
• flibanserin
• indomethacin
• lumiracoxib
• nabumetone
• naproxen

Analiza los alelos *2 y *3, además de *5, *6, *8 y *11, de especial relevancia en personas de ascendencia africana. La variante del grupo CYP2C rs12777823, que también orienta la dosificación de warfarin en este colectivo, no se evalúa aquí.

VKORC1Sensibilidad a warfarin

VKORC1 es la diana directa de warfarin. El alelo promotor -1639A reduce la expresión de VKORC1, por lo que se requiere una menor cantidad de warfarin para lograr el mismo efecto.

• warfarinCPIC A

CYP4F2Requerimiento de dosis de warfarin

CYP4F2 elimina la vitamina K de la circulación sanguínea. El alelo *3 deja más vitamina K disponible, por lo que sus portadores suelen necesitar una dosis ligeramente superior de warfarin para alcanzar el mismo efecto.

• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• phenprocoumonCPIC B

CYP2C19Respuesta a antidepresivos, protectores gástricos y clopidogrel

CYP2C19 elimina varios antidepresivos habituales (citalopram, escitalopram, sertralina y algunos tricíclicos), los inhibidores de la bomba de protones que se usan para el reflujo y las úlceras, y el antifúngico voriconazol; además, activa el antiagregante clopidogrel para que sea eficaz. La actividad va de lenta a ultrarrápida según los alelos que porte.

• amitriptylineCPIC A
• citalopramCPIC A
• clopidogrelCPIC A
• escitalopramCPIC A
• lansoprazoleCPIC A
• omeprazoleCPIC A
• pantoprazoleCPIC A
• sertralineCPIC A
• voriconazoleCPIC A
• brivaracetamCPIC B
• clomipramineCPIC B
• dexlansoprazoleCPIC B
• doxepinCPIC B
• imipramineCPIC B
• trimipramineCPIC B
• carisoprodol
• clobazam
• diazepam
• duloxetine
• esomeprazole
• flibanserin
• fluoxetine
• fluvoxamine
• paroxetine
• rabeprazole
• venlafaxine
• vortioxetine

Analiza los alelos frecuentes *2, *3, *4 y *17. CYP2C19 no presenta la complejidad de número de copias característica de CYP2D6, por lo que la identificación de alelos frecuentes es muy fiable; no obstante, los alelos raros no se evalúan.

UGT1A1Irinotecan, atazanavir y metabolismo de la bilirrubina

UGT1A1 glucuroniza la bilirrubina y el metabolito activo de irinotecan, y resulta inhibida por el fármaco contra el VIH atazanavir. Una actividad reducida (el alelo *28, responsable del síndrome de Gilbert, y el alelo *6) incrementa el riesgo de toxicidad por irinotecan y de ictericia asociada a atazanavir.

• atazanavirCPIC A
• irinotecanCPIC A
• belinostatCPIC B
• dolutegravir
• nilotinib
• pazopanib
• raltegravir

Analiza la variante codificante *6, común en poblaciones de Asia oriental. La repetición TA de *28, causante del síndrome de Gilbert, no puede determinarse a partir de datos de variante única y se incluye en el análisis en profundidad; los alelos más infrecuentes no se evalúan.

NAT2Estado de acetilación

NAT2 acetila una familia de fármacos clásicos. Aproximadamente la mitad de las personas de ascendencia europea son acetiladores lentos, lo que aumenta la exposición al fármaco y, con ello, la probabilidad de sufrir una lesión hepática por isoniazid o lupus inducido por hydralazine.

• hydralazineCPIC A
• amifampridine
• amifampridine phosphate
• procainamide
• sulfamethoxazole / trimethoprim
• sulfasalazine
• isoniazid

Determina los tres alelos definitorios de acetilación lenta (*5, *6 y *7) frente al alelo rápido *4, sin determinación de fase (phasing), que es el método habitual para datos sin desfase y resulta preciso para la mayoría de las personas; no obstante, no se evalúan los haplotipos más infrecuentes de NAT2.

CYP2B6Metabolismo de efavirenz

CYP2B6 elimina el antirretroviral efavirenz. Los alelos de función reducida aumentan las concentraciones sanguíneas del fármaco, lo que constituye la causa principal de los sueños vívidos, mareos y otros efectos sobre el sistema nervioso central que llevan a interrumpir el tratamiento.

• efavirenzCPIC A
• sertralineCPIC B
• bupropion
• nevirapine
• methadone

Identifica *6 (516G>T con 785A>G), *9 (516G>T de forma aislada) y *18. Sin determinación de fase, la presencia simultánea de 516G>T y 785A>G se interpreta como un único cromosoma *6; no se evalúan los alelos más infrecuentes.

CFTRRespuesta a ivacaftor

CFTR codifica el canal de cloro que se encuentra alterado en la fibrosis quística. Ivacaftor ayuda a abrir determinados canales defectuosos, por lo que solo es eficaz en personas cuya fibrosis quística presenta variantes específicas sensibles a este fármaco.

• ivacaftorCPIC A
• ataluren

Identifica las variantes con respuesta a ivacaftor según la guía del CPIC; no se evalúa la lista mucho más amplia de variantes actualmente aprobadas para ivacaftor y tratamientos moduladores combinados (como elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor).