Porfiria aguda intermitente: episodios abdominales graves causados por variantes del gen HMBS. La confirmación genética aclara la incertidumbre diagnóstica y permite determinar los medicamentos y los factores desencadenantes que deben evitarse de por vida.
La secuenciación del genoma completo permite identificar variantes del gen HMBS que determinan la susceptibilidad a la porfiria aguda intermitente, lo que facilita el cribado de portadores y la prevención personalizada de los factores desencadenantes.
Porfiria aguda intermitente (PAI)
La porfiria aguda intermitente (PAI) es un trastorno autosómico dominante poco frecuente de la biosíntesis del hemo que se caracteriza por ataques neuroviscerales agudos desencadenados por determinados fármacos, cambios hormonales, ayuno, estrés o enfermedad. La prevalencia es de aproximadamente 1 de cada 75 000, aunque la prevalencia exacta es incierta debido al infradiagnóstico. Los ataques agudos se caracterizan por dolor abdominal intenso (a menudo cólico), náuseas, vómitos, estreñimiento, taquicardia, hipertensión y síntomas neuropsiquiátricos que incluyen confusión, ansiedad, depresión y psicosis. Los ataques pueden derivar en complicaciones peligrosas, como insuficiencia respiratoria por afectación neuromuscular. La penetrancia es notablemente baja: solo aproximadamente el 0,5-1 % de los portadores de variantes germinales del gen HMBS desarrollan ataques clínicos; se observa una penetrancia de aproximadamente el 20 % en familias conocidas con casos previos. Los ataques son recurrentes una vez iniciados, y el estrés, la menstruación, el ayuno o la medicación desencadenan las recurrencias durante décadas. Muchos portadores nunca desarrollan un ataque y permanecen asintomáticos. La enfermedad se ha descrito como «la pequeña imitadora» porque la presentación aguda puede imitar un abdomen agudo, una crisis psiquiátrica, una convulsión u otras urgencias médicas.
El gen HMBS codifica la hidroximetilbilano sintasa (porfobilinógeno desaminasa), la tercera enzima de la vía de biosíntesis del hemo. Cataliza la condensación de cuatro moléculas de porfobilinógeno (PBG) en hidroximetilbilano (HMB), un paso fundamental en la síntesis del hemo. Las variantes de HMBS con pérdida de función provocan una reducción de la actividad enzimática, lo que permite la acumulación de intermediarios de la vía en fases anteriores (ácido δ-aminolevulínico, ALA, y porfobilinógeno, PBG), que son neurotóxicos. Los niveles elevados de ALA y PBG en orina son diagnósticos de porfiria aguda. Se han identificado más de 400 variantes de HMBS, incluidas mutaciones sin sentido, de cambio de aminoácido y en el sitio de empalme que causan diversos grados de deficiencia enzimática. En los portadores asintomáticos (la mayoría), los niveles enzimáticos son suficientes para prevenir un ataque, a menos que este sea desencadenado por factores que aumenten la demanda de hemo (por ejemplo, fármacos que inducen las enzimas del citocromo P450, lo que conduce a una mayor demanda del cofactor hemo).
La identificación de una variante patógena del gen HMBS tiene importantes implicaciones para el estilo de vida y la seguridad de la medicación. Los portadores confirmados de AIP deben evitar los fármacos «porfirinogénicos», entre los que se incluyen los barbitúricos (fenobarbital, pentobarbital), las sulfonamidas, los anticonceptivos orales (aunque algunos tipos específicos de hormonas pueden ser más seguros), los AINE y muchos otros; en porphyria.org y debrisoquine.org se pueden consultar listas completas de medicamentos. Los portadores deben mantener una ingesta calórica adecuada (el ayuno es un desencadenante), controlar el estrés y recibir formación sobre el reconocimiento de los ataques. Los ataques agudos se tratan con dextrosa intravenosa o hemina intravenosa (hematina), siendo esta última muy eficaz para regular a la baja la ALA sintasa y poner fin a los ataques. El givosiran (Givlaari), un fármaco de interferencia de ARN dirigido contra ALAS1 (la enzima limitante de la velocidad de la síntesis del hemo), fue aprobado en 2019 y reduce la frecuencia anual de ataques de 12,5 a 3,2 ataques al año en los ensayos de fase III, lo que supone un importante avance terapéutico. En el caso de las mujeres, el control hormonal durante el embarazo y la menopausia requiere una planificación cuidadosa.
El diagnóstico de la porfiria resulta complicado, ya que los ataques agudos son poco frecuentes e impredecibles. La mayoría de los portadores del gen HMBS son asintomáticos y nunca se les diagnostica.
La mayoría de las personas portadoras de variantes del gen HMBS siguen siendo asintomáticas y no han sido diagnosticadas
Solo entre el 0,5 % y el 1 % de los portadores de variantes germinales del gen HMBS desarrollan crisis clínicas; se observa una penetrancia de aproximadamente el 20 % en familias con casos conocidos. Muchos paneles de porfirias se centran en las variantes más comunes y pueden pasar por alto mutaciones raras del gen HMBS. El diagnóstico se realiza normalmente midiendo los niveles de PBG y ALA en orina durante o inmediatamente después de un ataque agudo (los niveles se normalizan entre ataques, lo que dificulta el diagnóstico retrospectivo). Las pruebas de portador son útiles para los familiares presintomáticos, pero no se realizan de forma rutinaria. La secuenciación del genoma completo detecta todas las variantes del gen HMBS, lo que permite un cribado exhaustivo de portadores en familias con AIP conocida o en individuos con ataques neuroviscerales agudos inexplicables.
El genotipo HMBS permite evitar los desencadenantes y prevenir los ataques durante toda la vida
Los portadores confirmados de AIP deben evitar de forma permanente los fármacos porfirinogénicos (barbitúricos, sulfonamidas, AINE y muchos otros), mantener una ingesta calórica adecuada, controlar el estrés y recibir formación sobre cómo reconocer los ataques. El diagnóstico genético permite realizar un cribado en cadena de los familiares de primer grado, identificando a los portadores a los que se puede asesorar sobre los factores desencadenantes y la evitación de medicamentos antes de que se produzca un ataque. Documentado en la historia clínica y comunicado al paciente, el genotipo de HMBS previene reacciones farmacológicas potencialmente mortales y orienta estrategias personalizadas de prevención de ataques. Givosiran (Givlaari), aprobado para la AIP, reduce la frecuencia anualizada de ataques de 12,5 a 3,2 ataques al año y ofrece una nueva esperanza a quienes sufren ataques frecuentes. La identificación temprana mediante cribado genético permite la prevención en lugar de la gestión de crisis.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
¿Qué recibiré cuando estén listos los resultados?
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
El kit de recogida se envía en un plazo de 48 horas tras realizar el pedido. Una vez que la muestra llega a nuestro laboratorio certificado por la CLIA, la secuenciación y el análisis tardan entre 6 y 8 semanas. Los resultados se envían de forma segura a tu Genome Manager, donde podrás acceder a tus informes, compartirlos con tu médico y recibir actualizaciones automáticas a medida que se validen nuevos hallazgos en relación con tu genoma.
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Dante Labs colabora con asociaciones de pacientes de cualquier tamaño, tanto para la porfiria aguda intermitente (PAI) como para otras enfermedades, tanto raras como comunes. Prestamos apoyo a asociaciones de cualquier país, incluidas las asociaciones de pacientes virtuales.
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