Síndrome de Peutz-Jeghers: síndrome de hamartomas hereditarios que conlleva un riesgo acumulado de cáncer superior al 85 % en seis sistemas orgánicos, y cuyos protocolos de seguimiento deben iniciarse en la infancia.
El gen STK11 figura en la lista de hallazgos secundarios de la ACMG SF v3.2. La secuenciación del genoma completo permite caracterizar exhaustivamente el gen STK11, incluidas las deleciones genómicas de gran tamaño que representan aproximadamente el 30 % de los casos de síndrome de PJS y que no se detectan de forma fiable mediante los paneles de secuenciación estándar.
Síndrome de Peutz-Jeghers
El síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ) es un síndrome hereditario autosómico dominante que se caracteriza por poliposis gastrointestinal y predisposición al cáncer, causado por variantes patógenas germinales en el gen STK11 (serina/treonina quinasa 11, también conocido como LKB1) en el cromosoma 19p13.3. El gen STK11 codifica una quinasa supresora de tumores que activa la AMPK y regula la polaridad celular y el metabolismo energético. El SPJ se caracteriza por el desarrollo de pólipos hamartomatosos característicos a lo largo del tracto gastrointestinal (sobre todo en el intestino delgado), una pigmentación mucocutánea distintiva (manchas de melanina en los labios, la mucosa oral, los dedos y la región perianal) y un riesgo de cáncer drásticamente elevado en múltiples órganos. El SPJ tiene una prevalencia de aproximadamente 1 de cada 50 000-200 000 personas.
El riesgo acumulado de padecer cáncer a lo largo de la vida en el síndrome de Polyposis familiar (PJS) es extraordinariamente alto: se estima que supera el 85 % a los 70 años para cualquier tipo de cáncer. Los riesgos individuales de padecer cáncer a lo largo de la vida incluyen: cánceres gastrointestinales (intestino delgado ~13 %, colorrectal ~40 %, gástrico ~29 %), cáncer de páncreas (~36 %), cáncer de mama (~54 % en mujeres), cánceres ginecológicos (adenocarcinoma de cuello uterino ~10 %, de útero ~9 %, tumor de cordón sexual ovárico con túbulos anulares ~21 %) y cáncer de pulmón (~15 %). La vigilancia debe comenzar en la infancia y abarcar múltiples sistemas orgánicos simultáneamente. Los pólipos del intestino delgado causan invaginaciones recurrentes en la infancia, que a menudo requieren cirugía de urgencia —prevenibles con una vigilancia regular del intestino delgado y una polipectomía profiláctica cuando se identifican pólipos de gran tamaño.
Aproximadamente entre el 94 % y el 96 % de los casos de PJS que cumplen los criterios diagnósticos sindrómicos presentan una variante patógena identificable en el gen STK11. Las deleciones o duplicaciones de gran tamaño detectables mediante MLPA o análisis de variantes del número de copias representan aproximadamente el 30 % de las variantes patógenas del gen STK11; estas variantes no se detectan con los paneles estándar basados únicamente en la secuenciación de exones. El ~4-6 % restante de los casos clínicos de PJS sin variantes detectables en STK11 puede deberse a mosaicismo somático, variantes intrónicas profundas o heterogeneidad genética. STK11 figura en la lista de hallazgos secundarios de la ACMG SF v3.2, lo que refleja la disponibilidad de intervenciones de vigilancia eficaces que reducen sustancialmente la mortalidad por cáncer en los portadores confirmados.
El 30 % de las variantes patógenas del gen STK11 son deleciones extensas que pasan desapercibidas en los paneles de secuenciación estándar. En un síndrome en el que la vigilancia del cáncer debe comenzar en la infancia, un diagnóstico erróneo tiene consecuencias para toda la vida.
Una de cada tres variantes del gen STK11 causantes del síndrome de PJS son deleciones; los paneles de secuenciación estándar no las detectan
Aproximadamente el 30 % de las variantes patógenas confirmadas del gen STK11 son deleciones genómicas extensas que abarcan uno o más exones. Los paneles estándar de secuenciación de última generación que secuencian los exones codificantes del gen STK11 no detectan de forma fiable las deleciones extensas sin un análisis específico de variantes del número de copias. Se observó que varias familias con síndrome de PJS publicadas, con fenotipo clínico completo —pigmentación mucocutánea, pólipos hamartomatosos múltiples y antecedentes familiares característicos—, presentaban deleciones de STK11 que precedían en meses o años a los resultados negativos de los paneles. En un síndrome en el que la vigilancia pediátrica del intestino delgado comienza a los 8 años (recomendación de la NCCN) y la vigilancia pancreática a los 35, un retraso diagnóstico de tal magnitud tiene consecuencias directas para la prevención del cáncer.
La vigilancia del síndrome de PJS abarca seis tipos diferentes de cáncer al mismo tiempo, lo que requiere un único diagnóstico definitivo para iniciar el protocolo completo
El diagnóstico molecular de STK11 da lugar a un protocolo de vigilancia multiorgánica que difiere sustancialmente de las recomendaciones estándar para el cribado del cáncer. Las directrices de la NCCN sobre el síndrome de PJS recomiendan: endoscopia superior y colonoscopia a partir de los 8-10 años; endoscopia del intestino delgado o endoscopia capsular a partir de los 8-10 años; resonancia magnética mamaria anual a partir de los 25 años, junto con mamografía a partir de los 30; ecografía pélvica anual o evaluación endometrial a partir de los 18 años; vigilancia pancreática a partir de los 35 años (ecografía endoscópica/resonancia magnética); y examen testicular en varones desde el nacimiento (riesgo de SCTAT). Ningún programa estándar de cribado del cáncer cubre todas estas pruebas: un diagnóstico molecular confirmado de PJS es el requisito previo para iniciar el protocolo integral que hace que la vigilancia sea significativa.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
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