Síndrome de Pendred: la causa sindrómica más frecuente de pérdida auditiva hereditaria, en la que el genotipo del gen SLC26A4 determina si la pérdida auditiva será progresiva y si es necesario realizar un seguimiento de la función tiroidea.
La secuenciación del genoma completo permite analizar el gen SLC26A4 en su totalidad —incluidas las variantes intrónicas profundas cuya patogenicidad se ha demostrado recientemente—, lo que proporciona el diagnóstico molecular que distingue el síndrome de Pendred de la DFNB4 no sindrómica y sirve de guía para determinar la idoneidad para un implante coclear.
Síndrome de Pendred
El síndrome de Pendred es un trastorno autosómico recesivo causado por variantes patógenas bialélicas en el gen SLC26A4 (cromosoma 7q22.3), que codifica la pendrina, un transportador de aniones expresado en el oído interno, la tiroides y el riñón. En el oído interno, la pendrina es fundamental para la homeostasis del líquido endolinfático; su deficiencia provoca el agrandamiento del acueducto vestibular (EVA) y anomalías cocleares (partición incompleta de tipo II/malformación de Mondini). Las variantes patógenas del gen SLC26A4 son la causa más frecuente de pérdida auditiva hereditaria sindrómica en todo el mundo y representan aproximadamente el 5-10 % de todos los casos de pérdida auditiva neurosensorial hereditaria.
La pérdida auditiva en el síndrome de Pendred suele ser congénita o de aparición temprana, bilateral, neurosensorial y, a menudo, progresiva; son características las pérdidas fluctuantes provocadas por traumatismos craneales leves o barotraumatismos, debido al agrandamiento del acueducto vestibular. El componente tiroideo consiste en un bocio eutiroideo o hipotiroideo subclínico que suele aparecer al final de la infancia o en la adolescencia. Muchos pacientes nunca desarrollan un bocio clínicamente evidente, lo que conduce a un infradiagnóstico: se les clasifica como portadores de «pérdida auditiva no sindrómica con EVA» (DFNB4) en lugar de síndrome de Pendred. La distinción es molecular: ambas afecciones están causadas por variantes del gen SLC26A4.
El implante coclear resulta muy eficaz en la pérdida auditiva asociada al síndrome de Pendred/mutaciones del gen DFNB4, con excelentes resultados en la percepción del habla en la mayoría de los pacientes —a menudo superiores a los resultados de los implantes cocleares en otras causas de sordera—. Sin embargo, la anatomía del acueducto vestibular dilatado plantea consideraciones quirúrgicas (riesgo de derrame perilinfático durante la cocleostomía) y requiere cirujanos con experiencia en implantes cocleares. La confirmación molecular de las variantes del gen SLC26A4 permite un seguimiento proactivo de la tiroides (TSH anual, ecografía tiroidea), una planificación quirúrgica adecuada del implante coclear y el asesoramiento sobre la naturaleza progresiva de la pérdida auditiva y la prevención de traumatismos craneales.
Cualquier niño al que se le detecte un acueducto vestibular dilatado (EVA) en una tomografía computarizada o una resonancia magnética del hueso temporal debe someterse a pruebas moleculares del gen SLC26A4: el EVA está presente en prácticamente el 100 % de los pacientes con mutaciones bialélicas del gen SLC26A4 y es el hallazgo radiológico más frecuente.
El gen SLC26A4 es la causa más frecuente de pérdida auditiva neurosensorial asociada a un acueducto vestibular dilatado. Las variantes profundas intrónicas del gen SLC26A4 se consideran ahora patógenas, y no se detectan en los paneles de secuenciación que solo analizan los exones.
Las variantes intrónicas profundas del gen SLC26A4 resuelven el problema del «alelo segundo ausente» en pacientes con EVA
Muchos pacientes con agrandamiento del acueducto vestibular y pérdida auditiva presentan únicamente una variante codificante identificable del gen SLC26A4 en la secuenciación estándar de exones: el problema del «alelo segundo ausente». Investigaciones recientes han identificado variantes intrónicas profundas del gen SLC26A4 que crean sitios de empalme anómalos, lo que explica una proporción considerable de estos casos que antes no se podían resolver. Estas variantes intrónicas no se detectan en los paneles de secuenciación de exones, pero se identifican directamente mediante la secuenciación del genoma completo, que evalúa el locus completo del gen SLC26A4, incluidos todos los intrones.
La pérdida auditiva progresiva asociada al síndrome de Pendred requiere un tratamiento diferente al de la sordera congénita estable
La pérdida auditiva en los pacientes con SLC26A4 se caracteriza por ser fluctuante y progresiva: los episodios de deterioro auditivo repentino pueden desencadenarse por traumatismos craneales, cambios de altitud o incluso un esfuerzo físico leve. Los padres de un niño con pérdida auditiva confirmada por SLC26A4 necesitan asesoramiento específico: deben evitar los deportes de contacto y las actividades con riesgo de traumatismo craneal, solicitar una evaluación audiológica inmediata tras cualquier lesión en la cabeza y tener en cuenta que los audífonos pueden resultar insuficientes con el tiempo, lo que eventualmente requerirá un implante coclear. Esta trayectoria progresiva difiere de la sordera congénita estable causada por variantes del gen GJB2 y requiere una planificación del tratamiento a largo plazo diferente.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
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Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
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