Riesgo de padecer la enfermedad de Parkinson: las variantes en los genes LRRK2, GBA y otros influyen en la susceptibilidad y en la respuesta al tratamiento. La identificación genética abre el acceso a terapias dirigidas y a ensayos clínicos.
La secuenciación del genoma completo identifica variantes monogénicas del Parkinson y factores de riesgo poligénicos, lo que te permite acceder a ensayos de medicina de precisión y terapias dirigidas que no existían hace una generación.
Riesgo de padecer la enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson es el segundo trastorno neurodegenerativo más frecuente y afecta al 1-2 % de la población mayor de 65 años y a aproximadamente el 4 % de la población mayor de 85 años. Se caracteriza por síntomas motores progresivos (temblor, rigidez, bradicinesia), cambios cognitivos y rasgos psiquiátricos. Aproximadamente entre el 5 y el 10 % de los casos de EP tienen una base claramente monogénica, causada por variantes patógenas en genes únicos con alta penetrancia. Las variantes de ganancia de función del gen LRRK2, más comúnmente la G2019S, causan la forma monogénica más frecuente con penetrancia relacionada con la edad (~30 % a los 80 años). Las variantes del SNCA (mutaciones puntuales y duplicaciones génicas) causan una enfermedad rara, agresiva y de inicio precoz. Las variantes del GBA son el factor de riesgo genético más común en general, presentes en el 5-20 % de los pacientes con EP dependiendo del origen étnico (19,6 % en las poblaciones judías ashkenazíes frente a ~5 % en la población general).
Aproximadamente el 25 % del riesgo global de padecer la enfermedad de Parkinson se atribuye a la variación genética, aunque la mayoría de los casos son esporádicos y presentan contribuciones poligénicas complejas. El panorama genético es heterogéneo, con más de 90 loci identificados en estudios de asociación del genoma completo (GWAS) que contribuyen a la susceptibilidad a la enfermedad. Los tres genes principales —LRRK2, SNCA y GBA— convergen en el eje α-sinucleína-lisosomal. LRRK2 regula la autofagia y la señalización inmunitaria; SNCA codifica la α-sinucleína (el componente principal de los cuerpos de Lewy); la pérdida de función de GBA altera la degradación lisosomal de la α-sinucleína.
Conocer el perfil genético del Parkinson ha transformado las implicaciones clínicas: los hallazgos monogénicos, como las variantes del gen LRRK2, permiten participar en ensayos con inhibidores de la quinasa LRRK2 modificadores de la enfermedad (DNL201, BIIB122), que se encuentran entre los avances más prometedores de la medicina de precisión en el ámbito de la neurodegeneración. Los hallazgos de variantes del gen GBA permiten participar en ensayos de terapia de reducción de sustratos. Para todos los hallazgos genéticos, se hace posible la realización de pruebas en cascada a los miembros de la familia, la participación en estudios longitudinales de biomarcadores y el cribado presintomático. La genética del Parkinson está pasando rápidamente de ser un interés académico a convertirse en una herramienta de acción clínica con opciones de tratamiento reales.
Los paneles estándar para la EP analizan un número limitado de genes. Más del 25 % del riesgo genético de padecer EP proviene de loci que los paneles no detectan.
Las pruebas que se centran únicamente en el gen LRRK2 no detectan las variantes del gen GBA ni el riesgo poligénico
Las pruebas centradas en el gen LRRK2, que se ofrecen habitualmente para la enfermedad de Parkinson, no detectan las variantes del gen GBA, los cambios en la dosis del gen SNCA, los genes recesivos de la EP (PARK2, PINK1, DJ-1) ni el panorama más amplio del riesgo poligénico. Las pruebas del gen GBA se ven complicadas por un pseudogén altamente homólogo (GBAP1) que puede provocar desalineaciones en la secuenciación y resultados falsos. La duplicación y triplicación del gen SNCA requieren un análisis independiente del número de copias que no siempre se incluye en los paneles. Los paneles no pueden capturar los aproximadamente 90 loci de GWAS que contribuyen colectivamente al riesgo poligénico de Parkinson. La secuenciación del genoma completo con la profundidad y la resolución bioinformática adecuadas captura todos los genes monogénicos de la EP, el GBA con distinción del pseudogén, la dosis de SNCA y los loci de riesgo de todo el genoma para una evaluación exhaustiva del riesgo.
Los hallazgos genéticos abren ahora el camino a ensayos clínicos modificadores de la enfermedad y a terapias de precisión
Una variante de ganancia de función del gen LRRK2 le hace apto para participar en ensayos clínicos con inhibidores de la cinasa dirigidos al LRRK2 (DNL201, BIIB122/denali), enfoques potencialmente modificadores de la enfermedad que representan un auténtico cambio de paradigma en el tratamiento de la neurodegeneración. Los hallazgos de pérdida de función del gen GBA permiten participar en ensayos de terapia de reducción de sustratos y en estudios con venglustat, con un tratamiento agresivo de cualquier manifestación de la enfermedad de Gaucher y la conciencia de que las trayectorias de deterioro motor y cognitivo son más rápidas. Las variantes del gen SNCA permiten participar en ensayos con oligonucleótidos antisentido específicos para ese gen que se encuentran en fase de desarrollo. Para todos los hallazgos genéticos, la participación en estudios longitudinales de biomarcadores (PPMI) permite el seguimiento de la progresión presintomática y la preparación para los ensayos.
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La prueba Dante Genome Test ayudó a los especialistas de un hospital de agudos nacional del Reino Unido a identificar el síndrome de Noonan y una variante genética poco frecuente asociada a la leucemia que había pasado desapercibida. Ese resultado cambió la atención médica del paciente.
Acreditado por y publicado en
Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
¿Qué recibiré cuando estén listos los resultados?
Tu Dante Genome ofrece más de 200 informes listos para su uso clínico, organizados por categorías clínicas: cáncer hereditario, afecciones cardíacas, enfermedades raras, farmacogenómica, estado de portador y mucho más. Los informes se envían a tu Genome Manager seguro y están formateados para su uso clínico directo. Tus datos genómicos se conservan de forma permanente y se vuelven a analizar automáticamente a medida que avanza la ciencia.
¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
El kit de recogida se envía en un plazo de 48 horas tras realizar el pedido. Una vez que la muestra llega a nuestro laboratorio certificado por la CLIA, la secuenciación y el análisis tardan entre 6 y 8 semanas. Los resultados se envían de forma segura a tu Genome Manager, donde podrás acceder a tus informes, compartirlos con tu médico y recibir actualizaciones automáticas a medida que se validen nuevos hallazgos en relación con tu genoma.
Colaboramos con asociaciones de pacientes de todo el mundo.
Dante Labs colabora con asociaciones de pacientes de cualquier tamaño, ya sea en relación con el riesgo de padecer la enfermedad de Parkinson u otras afecciones, tanto raras como comunes. Prestamos apoyo a asociaciones de cualquier país, incluidas las asociaciones de pacientes virtuales.
Podemos ofrecerte informes personalizados, descuentos para grupos y paquetes a medida para tus miembros. Ponte en contacto con nosotros a través del formulario y te responderemos en un plazo de dos días laborables.
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Nos pondremos en contacto contigo en un plazo de 2 días laborables. Si deseas ponerte en contacto con nosotros directamente: hello@dantelabs.com
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