Cáncer de mama hereditario PALB2: un gen de cáncer de mama de alta penetrancia que se ha reclasificado recientemente, lo que significa que miles de pacientes recibieron resultados negativos para BRCA antes de que se incluyera el gen PALB2 en los paneles estándar.
La secuenciación del genoma completo analiza simultáneamente los genes PALB2, BRCA1, BRCA2 y todos los genes de cáncer hereditario recomendados por la ACMG, incluidos los pacientes que dieron negativo en las pruebas de BRCA años antes de que se reconociera el PALB2 como un gen de alta penetrancia.
Riesgo de cáncer de mama hereditario asociado al gen PALB2
El gen PALB2 (socio y localizador de BRCA2) codifica una proteína que actúa como puente molecular entre BRCA1 y BRCA2 en la respuesta al daño del ADN y en la vía de la recombinación homóloga. Las variantes patógenas bialélicas de PALB2 causan la anemia de Fanconi del grupo de complementación N, un síndrome grave caracterizado por insuficiencia de la médula ósea y predisposición al cáncer. Las variantes patógenas monoalélicas (heterocigóticas) de PALB2 confieren un riesgo de cáncer de mama considerablemente elevado. Un estudio colaborativo de referencia publicado en el New England Journal of Medicine (2014) y confirmado por metaanálisis posteriores estableció un riesgo acumulado medio de cáncer de mama a lo largo de la vida de aproximadamente el 35 % para los portadores de variantes patógenas de PALB2 en general, que se eleva al 58 % en los portadores con antecedentes familiares de cáncer de mama —lo que equivale, en la práctica, a BRCA2 en términos de penetrancia—.
En 2014, el gen PALB2 fue reclasificado oficialmente como un gen de cáncer de mama de alta penetrancia. Esta reclasificación tiene implicaciones clínicas directas para todas las pacientes BRCA negativas a las que se les realizaron pruebas bajo el paradigma anterior, cuando el gen PALB2 se clasificaba como de penetrancia moderada: las pacientes que se sometieron a pruebas de detección de cáncer de mama hereditario antes de 2015 pueden tener un resultado totalmente negativo que sea anterior al reconocimiento de la alta penetrancia del gen PALB2. Las variantes patógenas de PALB2 también elevan el riesgo de cáncer de ovario (riesgo estimado a lo largo de la vida de aproximadamente un 5-8 %, inferior al de BRCA1/2) y el riesgo de cáncer de páncreas. Los hombres portadores de PALB2 tienen un riesgo elevado de cáncer de mama.
El manejo clínico de las portadoras de variantes patógenas del gen PALB2 está en constante evolución. Las directrices actuales de la NCCN (2024) recomiendan una resonancia magnética mamaria anual con contraste a partir de los 30 años para las portadoras de PALB2, y se debe considerar la posibilidad de una mastectomía profiláctica en función de los antecedentes familiares y el riesgo estimado a lo largo de la vida. A las portadoras con antecedentes familiares importantes de cáncer de mama y un riesgo a lo largo de la vida que se aproxime a los niveles equivalentes al BRCA2 se les puede ofrecer una cirugía de reducción del riesgo mediante la toma de decisiones compartida. Las portadoras de PALB2 con cáncer de mama pueden beneficiarse del tratamiento con inhibidores de PARP —hipótesis terapéutica en la que se basan varios ensayos clínicos en curso, dada la función de PALB2 en la vía de recombinación homóloga de BRCA1/2—.
Es posible que a los pacientes que dieron negativo en las pruebas de BRCA antes de 2015 nunca se les haya realizado la prueba de PALB2. Los paneles estándar centrados en BRCA a los que se añadió posteriormente el gen PALB2 suelen utilizar métodos de secuenciación limitados que no detectan las variantes estructurales.
Un resultado negativo en la prueba de BRCA no equivale a un resultado negativo en la prueba de cáncer de mama hereditario
El mercado de las pruebas genéticas de cáncer hereditario se desarrolló en torno a los genes BRCA1 y BRCA2. Durante muchos años, las «pruebas de BRCA» fueron, de hecho, la prueba de referencia para el cáncer de mama hereditario. La reclasificación del gen PALB2 como de alta penetrancia en 2014 creó una laguna: los pacientes que recibieron resultados basados únicamente en los genes BRCA antes de esa fecha tienen una evaluación del cáncer hereditario formalmente incompleta. Además, algunos paneles multigénicos añadieron el gen PALB2 a posteriori con una cobertura de secuenciación limitada que no detecta deleciones grandes ni variantes intrónicas profundas. La secuenciación del genoma completo proporciona una secuenciación completa del gen PALB2 como parte de una evaluación exhaustiva del cáncer hereditario, que incluye simultáneamente todos los genes BRCA1/2, PALB2, CHEK2, ATM y los genes oncológicos recomendados por la ACMG.
El estado del gen PALB2 determina la idoneidad para el tratamiento con inhibidores de PARP: una decisión clínica que permite actuar de inmediato
El olaparib y el talazoparib —inhibidores de PARP aprobados para el cáncer de mama con mutaciones en BRCA1/2— aprovechan la deficiencia de recombinación homóloga provocada por la pérdida de función de BRCA1/2. La proteína PALB2 interviene en la misma vía de recombinación homóloga, y los datos emergentes de ensayos clínicos sugieren que las portadoras de PALB2 con cáncer de mama podrían responder al tratamiento con inhibidores de PARP. Los ensayos en curso, entre los que se incluyen las cohortes de extensión de OlympiAD y el ensayo PATINA, están evaluando los inhibidores de PARP específicamente en pacientes PALB2-positivas. Conocer el estado de PALB2 en el momento del diagnóstico de cáncer de mama puede determinar la elegibilidad para los ensayos clínicos y orientar la selección del tratamiento —una decisión que requiere el resultado completo de un panel genético de cáncer hereditario, no una prueba histórica limitada a BRCA—.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
¿Qué recibiré cuando estén listos los resultados?
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
El kit de recogida se envía en un plazo de 48 horas tras realizar el pedido. Una vez que la muestra llega a nuestro laboratorio certificado por la CLIA, la secuenciación y el análisis tardan entre 6 y 8 semanas. Los resultados se envían de forma segura a tu Genome Manager, donde podrás acceder a tus informes, compartirlos con tu médico y recibir actualizaciones automáticas a medida que se validen nuevos hallazgos en relación con tu genoma.
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Dante Labs colabora con asociaciones de pacientes de cualquier tamaño, ya sea en relación con el riesgo de cáncer de mama hereditario asociado al gen PALB2 o con otras enfermedades, tanto raras como comunes. Prestamos apoyo a asociaciones de cualquier país, incluidas las asociaciones de pacientes virtuales.
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