Enfermedad de Niemann-Pick: un grupo de trastornos de almacenamiento lisosomal en el que el tipo C se presenta como una enfermedad psiquiátrica, una ataxia progresiva o una demencia en adultos durante una media de siete años antes de que se establezca el diagnóstico genético.
La secuenciación del genoma completo evalúa simultáneamente los genes SMPD1 (tipos A y B) y NPC1/NPC2 (tipo C), lo que permite identificar variantes de NPC1/NPC2 tratables en adultos que presentan parálisis de la mirada vertical, ataxia cerebelosa o deterioro cognitivo de aparición temprana.
Enfermedad de Niemann-Pick
La enfermedad de Niemann-Pick (ENP) engloba trastornos de almacenamiento lisosomal genéticamente y clínicamente distintos. Los tipos A y B están causados por variantes patógenas en el gen SMPD1 (esfingomielina fosfodiesterasa 1), situado en el cromosoma 11p15.4, que codifica la esfingomielinasa ácida; su deficiencia provoca la acumulación de esfingomielina en los macrófagos del hígado, el bazo, los pulmones y el cerebro. El tipo A es una enfermedad neurodegenerativa infantil grave con muerte antes de los 3 años; el tipo B es una forma atenuada con afectación principalmente visceral y características neurológicas variables, con supervivencia hasta la edad adulta. La enfermedad de Niemann-Pick tipo C está causada por variantes en los genes NPC1 (95 %) o NPC2 (5 %) en cromosomas diferentes —estos codifican proteínas que median el transporte intracelular del colesterol— y es fisiopatológica y clínicamente distinta de los tipos A y B.
La enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) es, sin duda, el trastorno de almacenamiento lisosomal más difícil de diagnosticar. En las formas de inicio en la adolescencia y en la edad adulta —que representan aproximadamente el 50 % de todos los casos de NPC—, la presentación imita afecciones neurológicas y psiquiátricas comunes: parálisis de la mirada supranuclear vertical (VSGP, un hallazgo casi patognomónico de la NPC, pero que a menudo pasa desapercibido), ataxia cerebelosa, distonía, disartria, disfagia, deterioro cognitivo y síntomas psiquiátricos que incluyen psicosis, depresión y ansiedad. El tiempo medio transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico de NPC en los casos de inicio en la adolescencia o la edad adulta es de aproximadamente 4 a 7 años, durante los cuales los pacientes pueden recibir diagnósticos erróneos de esclerosis múltiple, ataxia espinocerebelosa, trastorno bipolar o esquizofrenia.
El miglustat (Zavesca), una terapia de reducción de sustratos, está autorizado en Europa para la estabilización neurológica de la NPC: ralentiza el ritmo de progresión neurológica y resulta más eficaz cuando se inicia en las primeras fases de la enfermedad. El arimoclomol, un amplificador de proteínas de choque térmico, se encuentra en una fase avanzada de desarrollo clínico para la NPC. Estas terapias modificadoras de la enfermedad convierten el diagnóstico molecular de la NPC en un tratamiento directo: una variante patógena confirmada de NPC1 o NPC2 hace que el paciente sea apto para recibir miglustat y para participar en ensayos con arimoclomol. En los tipos A/B, la olipudasa alfa (Xenpozyme), una terapia de sustitución enzimática, fue aprobada en 2022 para las manifestaciones no neurológicas de la deficiencia de esfingomielinasa ácida.
La NPC de aparición muy tardía (edad >40 años) puede presentarse como una demencia atípica o un síndrome similar a la demencia frontotemporal. Se debe considerar la posibilidad de una NPC en cualquier adulto menor de 60 años que presente parálisis de la mirada vertical, ataxia cerebelosa inexplicable o deterioro cognitivo precoz acompañado de esplenomegalia.
Los genes SMPD1 y NPC1/NPC2 son distintos y requieren pruebas diferentes. Los biomarcadores de oxisteroles en plasma permiten detectar la enfermedad de Niemann-Pick, pero no son específicos; la confirmación molecular requiere la secuenciación completa de los genes NPC1 y NPC2. La secuenciación del genoma completo evalúa todos los genes relacionados con la enfermedad de Niemann-Pick de forma simultánea.
La parálisis de la mirada vertical en un adulto joven es prácticamente patognomónica de la NPC, pero para confirmarla es necesario realizar pruebas moleculares
La parálisis de la mirada vertical supranuclear —movimiento ocular vertical voluntario reducido o ausente— es el rasgo clínico más característico del NPC y rara vez se observa en otras afecciones. Si se combina con ataxia cerebelosa, deterioro cognitivo y antecedentes de ictericia neonatal prolongada o esplenomegalia infantil, debe motivar una evaluación inmediata del NPC. La medición de oxisteroles plasmáticos (24S-hidroxicolesterol, 25-hidroxicolesterol, 7-cetocolesterol) proporciona un biomarcador de cribado sensible, pero no es específico. El diagnóstico molecular confirmatorio requiere la secuenciación completa de NPC1 (42 exones) y NPC2, genes que no presentan puntos clave y requieren un análisis completo del gen. La secuenciación del genoma completo proporciona esta información de forma simultánea.
El tratamiento con miglustat requiere un diagnóstico molecular confirmado, y debe iniciarse lo antes posible en la fase neurológica de la NPC
El efecto del miglustat en la NPC consiste en ralentizar la progresión de la enfermedad; no revierte el daño neurológico ya producido. Los datos de ensayos clínicos y los estudios de registros muestran de forma sistemática que el inicio temprano del tratamiento con miglustat en el curso de la enfermedad neurológica se asocia con una mejor preservación de la función neurológica. Cada año de retraso en el diagnóstico de la NPC de inicio en la edad adulta supone un año de acumulación de daño neurológico antes de que pueda comenzar el tratamiento. La confirmación del diagnóstico molecular de NPC1 o NPC2 es un requisito previo para iniciar el tratamiento con miglustat; un diagnóstico basado únicamente en los síntomas no es suficiente para la aprobación del fármaco en la mayoría de las jurisdicciones. La secuenciación del genoma completo reduce el tiempo necesario para la confirmación molecular.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
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