Neurofibromatosis tipo 1: manchas café con leche, neurofibromas y diversas complicaciones atribuidas a variantes del gen NF1. La confirmación genética sirve de guía para el plan de seguimiento a lo largo de toda la vida.
La secuenciación del genoma completo permite identificar variantes del gen NF1 que facilitan la correlación entre genotipo y fenotipo, orientan sobre la idoneidad de los tratamientos y aclaran la trayectoria de salud a lo largo de la vida, tanto para usted como para su familia.
Neurofibromatosis tipo 1
La neurofibromatosis tipo 1 está causada por variantes patógenas hereditarias en el gen NF1, un gen de gran tamaño (350 kb, 60 exones) que codifica la neurofibromina, un regulador de la vía de señalización RAS. El RAS controla el crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular. Normalmente, la neurofibromina actúa como un freno sobre la señalización del RAS; las variantes patógenas del gen NF1 eliminan este freno, lo que permite la activación constitutiva del RAS. El resultado es la formación generalizada de tumores, incluyendo manchas café con leche, neurofibromas cutáneos y subcutáneos, gliomas de la vía óptica, neurofibromas plexiformes y tumores malignos de la vaina nerviosa periférica (MPNST). La penetrancia es prácticamente completa —el 100 % de los portadores de NF1 presentan algún rasgo clínico—, pero la expresividad es muy variable, a veces de forma drástica incluso dentro de una misma familia.
La neurofibromatosis tipo 1 afecta aproximadamente a 1 de cada 3.000 personas en todo el mundo, lo que la convierte en uno de los trastornos genéticos autosómicos dominantes más comunes. Aproximadamente el 50 % de los casos se deben a variantes de novo, sin antecedentes familiares. Se han catalogado más de 3.000 variantes patógenas distintas en el gen NF1, sin que se hayan identificado zonas de mutaciones frecuentes: las mutaciones patógenas se distribuyen por toda la región codificante. Las variantes del NF1 abarcan múltiples tipos de mutaciones: mutaciones puntuales, pequeñas inserciones/deleciones, variantes en los sitios de empalme, deleciones grandes (incluidas microdeleciones de genes completos, que producen un fenotipo más grave) y reordenamientos complejos. Esta extrema heterogeneidad dificulta la interpretación sin una evaluación genética minuciosa.
La identificación de la variante específica de NF1 tiene implicaciones médicas inmediatas. Las deleciones de genes completos predicen una enfermedad más grave, incluido un mayor riesgo de MPNST y discapacidad intelectual, lo que permite una vigilancia acelerada en estos portadores de alto riesgo. Un diagnóstico confirmado de NF1 da derecho a recibir tratamiento con un inhibidor de MEK (selumetinib), aprobado por la FDA específicamente para los neurofibromas plexiformes inoperables, que actúa directamente sobre la desregulación de la vía RAS causada por la pérdida de NF1. La confirmación genética permite realizar pruebas en cadena a los familiares en riesgo y un diagnóstico genético prenatal o preimplantacional para la planificación familiar.
La correlación genotipo-fenotipo del NF1 es muy marcada: las deleciones de genes completos predicen una enfermedad más grave y un mayor riesgo de MPNST, lo que requiere una vigilancia más intensiva en comparación con los portadores de mutaciones puntuales.
El gen NF1 es muy difícil de secuenciar. Los paneles estándar no detectan deleciones de genes completos, reordenamientos complejos ni variantes mosaicas, que representan alrededor del 5 % de los casos de NF1.
La secuenciación del gen NF1 se ve complicada por la presencia de pseudogenes y variantes estructurales
El gen NF1 es excepcionalmente grande y difícil de secuenciar con precisión. Contiene numerosos segmentos de pseudogenes en otros cromosomas que complican la secuenciación estándar de lectura corta. Aproximadamente el 5 % de los portadores de NF1 presentan deleciones del gen completo —pérdida total de todo el locus NF1— que requieren un análisis especializado del número de copias que va más allá de lo que ofrece la secuenciación dirigida estándar. Las variantes mosaicas de NF1, presentes solo en una fracción de las células sanguíneas, pasan desapercibidas con la profundidad de secuenciación estándar. La secuenciación del genoma completo ofrece una cobertura completa, incluidas las regiones propensas a los pseudogenes, y detecta variantes estructurales y variantes mosaicas que los paneles dirigidos pasan por alto.
El tipo de NF1 determina la gravedad de la enfermedad y la idoneidad para el tratamiento
La confirmación genética de la NF1 permite ofrecer asesoramiento sobre genotipo-fenotipo: los portadores con deleciones de genes completos deben esperar una enfermedad más grave, un mayor riesgo de MPNST y una posible discapacidad intelectual, lo que justifica una vigilancia tumoral más agresiva. Todos los portadores de NF1 con neurofibromas plexiformes inoperables son ahora candidatos al selumetinib (Koselugo), un inhibidor de MEK aprobado por la FDA que actúa directamente sobre la vía RAS, activada patológicamente por la pérdida de NF1. Un hallazgo genético permite realizar pruebas en cascada a la familia, ofrecer asesoramiento prenatal y planificar de forma informada la transición a la edad adulta.
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La prueba Dante Genome Test ayudó a los especialistas de un hospital de agudos nacional del Reino Unido a identificar el síndrome de Noonan y una variante genética poco frecuente asociada a la leucemia que había pasado desapercibida. Ese resultado cambió la atención médica del paciente.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
¿Qué recibiré cuando estén listos los resultados?
Tu Dante Genome ofrece más de 200 informes listos para su uso clínico, organizados por categorías clínicas: cáncer hereditario, afecciones cardíacas, enfermedades raras, farmacogenómica, estado de portador y mucho más. Los informes se envían a tu Genome Manager seguro y están formateados para su uso clínico directo. Tus datos genómicos se conservan de forma permanente y se vuelven a analizar automáticamente a medida que avanza la ciencia.
¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
El kit de recogida se envía en un plazo de 48 horas tras realizar el pedido. Una vez que la muestra llega a nuestro laboratorio certificado por la CLIA, la secuenciación y el análisis tardan entre 6 y 8 semanas. Los resultados se envían de forma segura a tu Genome Manager, donde podrás acceder a tus informes, compartirlos con tu médico y recibir actualizaciones automáticas a medida que se validen nuevos hallazgos en relación con tu genoma.
Colaboramos con asociaciones de pacientes de todo el mundo.
Dante Labs colabora con asociaciones de pacientes de cualquier tamaño, ya sea para la neurofibromatosis de tipo 1 u otras enfermedades, tanto raras como comunes. Prestamos apoyo a asociaciones de cualquier país, incluidas las asociaciones de pacientes virtuales.
Podemos ofrecerte informes personalizados, descuentos para grupos y paquetes a medida para tus miembros. Ponte en contacto con nosotros a través del formulario y te responderemos en un plazo de dos días laborables.
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