Distrofia miotónica: la distrofia muscular más frecuente en adultos, causada por expansiones inestables de secuencias repetidas de ADN que aumentan con cada generación y provocan un trastorno multisistémico que afecta a los músculos, el corazón, el cerebro y la función endocrina.
La secuenciación del genoma completo permite caracterizar las expansiones de repeticiones CTG y CCTG en los genes DMPK y CNBP, distinguir entre la distrofia miotónica de tipo 1 y de tipo 2, estimar el tamaño de la expansión y detectar los alelos de premutación que presentan riesgo de expansión en generaciones futuras.
Distrofia miotónica
La distrofia miotónica (DM) es la distrofia muscular de aparición en la edad adulta más frecuente y afecta aproximadamente a 1 de cada 8 000 personas en todo el mundo. Se trata de un trastorno multisistémico caracterizado por debilidad muscular progresiva y miotonía (relajación muscular retardada), combinado con afectación del corazón (defectos de conducción, miocardiopatía), el cristalino (cataratas subcapsulares posteriores), el cerebro (alteraciones cognitivas, somnolencia diurna), el sistema endocrino (resistencia a la insulina, hipogonadismo) y el músculo liso (dismotilidad gastrointestinal). Existen dos formas genéticas distintas: la DM tipo 1 (DM1) y la DM tipo 2 (DM2), causadas por diferentes expansiones de repeticiones y con fenotipos que se solapan parcialmente pero que son clínicamente distinguibles.
La DM tipo 1 está causada por la expansión de una repetición de trinucleótidos CTG en la región no traducida 3' del gen DMPK (proteína quinasa de la distrofia miotónica) en el cromosoma 19q13.32. Los alelos normales tienen entre 5 y 37 repeticiones de CTG; los alelos de premutación tienen entre 38 y 49 repeticiones; las expansiones completas que causan la DM1 oscilan entre 50 y miles de repeticiones. La DM1 presenta anticipación: las expansiones de repeticiones suelen aumentar con cada generación sucesiva, lo que conduce a una aparición más temprana y a una enfermedad más grave en la descendencia. La forma congénita de la DM1, casi siempre transmitida por vía materna, causa hipotonía neonatal grave, insuficiencia respiratoria y discapacidad intelectual. La DM tipo 2 está causada por la expansión de repeticiones del tetranucleótido CCTG en el intrón 1 del gen CNBP en el cromosoma 3q21.3, con alelos normales que tienen menos de 26 repeticiones y personas afectadas que tienen entre 75 y más de 11 000 repeticiones.
La afectación cardíaca en la DM1 es un factor determinante de la mortalidad: el bloqueo auriculoventricular progresivo y las arritmias ventriculares provocan muerte súbita cardíaca en el 20-30 % de los pacientes con DM1. La monitorización cardíaca periódica (ECG, Holter, ecocardiograma) y la implantación de marcapasos o de un desfibrilador automático implantable (DAI) son componentes fundamentales del tratamiento. La insuficiencia respiratoria se desarrolla en casi todos los pacientes con DM1 y es la principal causa de muerte. La ventilación no invasiva (BiPAP/CPAP) prolonga la supervivencia. La estimación del tamaño de la repetición del CTG a partir del diagnóstico genético inicial orienta el pronóstico: las expansiones más cortas (50-150 repeticiones) se correlacionan con una enfermedad más leve de inicio en la edad adulta; las expansiones superiores a 1000 repeticiones se asocian con una presentación más grave o congénita.
La DM1 y la DM2 requieren pruebas genéticas diferentes: la expansión de la repetición CTG en el gen DMPK (DM1) frente a la expansión de la repetición CCTG en el gen CNBP (DM2). La secuenciación del genoma completo detecta y mide ambos tipos de repeticiones simultáneamente.
Las pruebas estándar de expansión de repeticiones utilizan la técnica Southern blot o la TP-PCR y proporcionan estimaciones aproximadas del tamaño. La secuenciación del genoma completo permite determinar con precisión tanto las expansiones de DM1 como las de DM2, e identifica a los portadores de la premutación que corren el riesgo de transmitir una expansión mayor.
Para diferenciar la DM1 de la DM2 es necesario analizar diferentes genes, ya que el fenotipo por sí solo no siempre permite distinguirlos
La DM1 y la DM2 presentan características clínicas que se solapan: ambas provocan miotonía, debilidad con predominio proximal (en la DM2), cataratas y afectación multisistémica. Sin embargo, existen varias diferencias fundamentales que las distinguen: la DM1 causa una enfermedad congénita (la DM2 no); la enfermedad de la conducción cardíaca es más grave y tiene mayor penetrancia en la DM1; y la DM2 tiende a presentar una debilidad más leve y distribuida de forma más proximal. Ambas afecciones requieren pruebas genéticas diferentes dirigidas a loci cromosómicos distintos. Una «prueba de distrofia miotónica» solicitada de forma aislada suele evaluar únicamente el gen DMPK (DM1). La secuenciación del genoma completo evalúa simultáneamente tanto el gen DMPK como el CNBP, lo que garantiza el diagnóstico molecular correcto independientemente del subtipo presente.
El tamaño de la recidiva determina la intensidad de la vigilancia cardíaca y el pronóstico
La longitud de la repetición CTG en la DM1 es un predictor imperfecto, pero significativo, de la evolución de la enfermedad. Los pacientes con expansiones más grandes suelen presentar un inicio más precoz, una afectación multisistémica más grave y un mayor riesgo de sufrir trastornos de la conducción cardíaca que requieran intervención. Esta relación determina la intensidad del seguimiento: los pacientes con DM1 que presentan expansiones más grandes se someten a un control cardíaco más frecuente y tienen un umbral más bajo para considerar la implantación de un marcapasos. El tamaño de la repetición también cuantifica el riesgo de anticipación para la planificación familiar: un progenitor con una expansión de 200 repeticiones puede transmitir una expansión de 400 repeticiones, y un progenitor con una expansión de 500 repeticiones corre un riesgo considerable de transmitir una expansión de rango congénito a la descendencia. Las estimaciones de la secuenciación del genoma completo sirven como referencia para este asesoramiento.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
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¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
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