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Informe de afecciones · Neurológico

Distrofia miotónica

La secuenciación del genoma completo caracteriza las expansiones de repeticiones CTG y CCTG en DMPK y CNBP, diferenciando las distrofias miotónicas de tipo 1 y 2, estimando el tamaño de la expansión y detectando los alelos con premutación en riesgo de expansión en futuras generaciones.

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Acerca de este condition

Un trastorno hereditario y progresivo que afecta a los músculos. Se caracteriza por atrofia muscular e hipotonía, cataratas, anomalías en la conducción cardíaca y endocrinopatías.

La distrofia miotónica (DM) es la distrofia muscular de inicio en la edad adulta más frecuente, y afecta a aproximadamente 1 de cada 8.000 personas en todo el mundo. Se trata de un trastorno multisistémico caracterizado por debilidad muscular progresiva y miotonía (relajación muscular retardada), junto con afectación del corazón (alteraciones de la conducción, miocardiopatía), del cristalino (cataratas subcapsulares posteriores), del cerebro (alteraciones cognitivas, somnolencia diurna), del sistema endocrino (resistencia a la insulina, hipogonadismo) y del músculo liso (dismotilidad gastrointestinal). Existen dos formas genéticas distintas: la DM tipo 1 (DM1) y la DM tipo 2 (DM2), causadas por expansiones de repeticiones diferentes y con fenotipos que se solapan parcialmente pero que pueden distinguirse clínicamente.

La DM tipo 1 está causada por la expansión de una repetición de trinucleótidos CTG en la región 3' no traducida del gen DMPK (proteína quinasa de la distrofia miotónica) en el cromosoma 19q13.32. Los alelos normales tienen de 5 a 37 repeticiones CTG; los alelos premutados tienen de 38 a 49 repeticiones; las expansiones completas que causan DM1 van de 50 a miles de repeticiones. La DM1 presenta anticipación: las expansiones de repeticiones suelen aumentar en cada generación sucesiva, lo que provoca un inicio más temprano y una enfermedad más grave en la descendencia. La forma congénita de la DM1, transmitida casi siempre por vía materna, causa hipotonía neonatal grave, insuficiencia respiratoria y discapacidad intelectual. La DM tipo 2 está causada por la expansión de una repetición tetranucleotídica CCTG en el intrón 1 del gen CNBP en el cromosoma 3q21.3; los alelos normales tienen menos de 26 repeticiones, y las personas afectadas tienen de 75 a más de 11.000 repeticiones.

La afectación cardíaca en la DM1 es un factor determinante principal de la mortalidad: el bloqueo auriculoventricular progresivo y las arritmias ventriculares provocan muerte cardíaca súbita en el 20-30 % de los pacientes con DM1. La monitorización cardíaca periódica (ECG, Holter, ecocardiograma) y la implantación de marcapasos o DAI son componentes esenciales del tratamiento. La insuficiencia respiratoria aparece en casi todos los pacientes con DM1 y es la principal causa de muerte. La ventilación no invasiva (BiPAP/CPAP) prolonga la supervivencia. La estimación del tamaño de la repetición CTG a partir del diagnóstico genético inicial orienta el pronóstico: las expansiones más cortas (50-150 repeticiones) se correlacionan con una enfermedad más leve y de inicio en la edad adulta; las expansiones superiores a 1.000 repeticiones se asocian con una presentación más grave o congénita.

La DM1 y la DM2 requieren pruebas genéticas diferentes: expansión de repeticiones CTG en DMPK (DM1) frente a expansión de CCTG en CNBP (DM2). La secuenciación del genoma completo detecta y mide ambos tipos de repeticiones simultáneamente.

La enfermedad que analizamos

Autosómica dominante

Un trastorno hereditario y progresivo que afecta a los músculos. Se caracteriza por atrofia muscular e hipotonía, cataratas, anomalías en la conducción cardíaca y endocrinopatías.

Qué cambia un diagnóstico

Mexiletine para la miotonía; marcapasos cardíaco/DAI para los trastornos de la conducción; ventilación no invasiva para la insuficiencia respiratoria; seguimiento cardíaco y pulmonar anual; evitación de ciertos agentes anestésicos

Genes analizados

También conocida como

inherited myotonic dystrophy; myotonia atrophica; myotonia dystrophica

Incluye 9 subtipos relacionados ↓
  • adult-onset Steinert myotonic dystrophy
  • childhood-onset Steinert myotonic dystrophy
  • congenital myotonic dystrophy
  • congenital-onset Steinert myotonic dystrophy
  • juvenile-onset Steinert myotonic dystrophy
  • late-onset Steinert myotonic dystrophy
  • myotonic cataract
  • myotonic dystrophy type 1
  • myotonic dystrophy type 2
MONDO:0016107Orphanet 206647MedGen 10239

Por qué secuenciar el genoma completo

Las pruebas estándar de expansión de repeticiones utilizan el Southern blot o TP-PCR y ofrecen estimaciones aproximadas del tamaño. La secuenciación del genoma completo resuelve tanto las expansiones de DM1 como las de DM2 con una caracterización precisa, e identifica a los portadores de premutaciones con riesgo de transmitir una expansión mayor.

Distinguir la DM1 de la DM2 requiere analizar genes diferentes, y el fenotipo por sí solo no siempre permite diferenciarlas

La DM1 y la DM2 presentan características clínicas solapadas: ambas producen miotonía, debilidad de predominio proximal (en la DM2), cataratas y afectación multisistémica. Sin embargo, varias diferencias importantes las distinguen: la DM1 causa una enfermedad congénita (la DM2 no); la enfermedad de la conducción cardíaca es más grave y más penetrante en la DM1; y la DM2 tiende a presentar una debilidad más leve y de distribución más proximal. Ambas afecciones requieren pruebas genéticas diferentes que analizan loci cromosómicos distintos. Una «prueba de distrofia miotónica» solicitada de forma habitual evalúa únicamente DMPK (DM1). La secuenciación del genoma completo evalúa DMPK y CNBP simultáneamente, lo que garantiza el diagnóstico molecular correcto con independencia del subtipo presente.

El tamaño de la expansión de repeticiones orienta la intensidad de la vigilancia cardíaca y el pronóstico

La longitud de la repetición CTG en la DM1 es un predictor imperfecto pero significativo de la evolución de la enfermedad. Los pacientes con expansiones más grandes tienden a presentar un inicio más temprano, una afectación multisistémica más grave y un mayor riesgo de enfermedad de la conducción cardíaca que requiera intervención. Esta relación orienta la intensidad del seguimiento: los pacientes con DM1 y expansiones más grandes se someten a una monitorización cardíaca más frecuente y tienen un umbral más bajo para considerar la implantación de un marcapasos. El tamaño de la repetición también cuantifica el riesgo de anticipación para la planificación familiar: un progenitor con una expansión de 200 repeticiones puede transmitir una expansión de 400 repeticiones, y un progenitor con una expansión de 500 repeticiones tiene un riesgo considerable de transmitir a su descendencia una expansión en el rango congénito. Las estimaciones obtenidas mediante secuenciación del genoma completo sirven como base para este asesoramiento.

Limitaciones

  • La distrofia miotónica no se puede determinar mediante la secuenciación de lecturas cortas, nuestro servicio estándar de secuenciación del genoma completo. Este informe se proporciona para posibles correlaciones clínicas que puedan ser de relevancia. Más información

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