Poliposis asociada al gen MUTYH: un síndrome de cáncer colorrectal hereditario autosómico recesivo que se asemeja a la poliposis familiar atenuada (FAP), pero que requiere que ambos progenitores sean portadores, lo que significa que incluso las familias «sin antecedentes familiares» de cáncer pueden tener hijos afectados.
La secuenciación del genoma completo permite leer el gen MUTYH en su totalidad, identificando ambos alelos simultáneamente; esta es la única forma de determinar el genotipo bialélico que define la MAP y la distingue de la FAP atenuada APC-negativa.
Poliposis asociada al gen MUTYH
La poliposis asociada al gen MUTYH (MAP) es un síndrome hereditario de predisposición al cáncer colorrectal de transmisión autosómica recesiva causado por variantes patógenas bialélicas en el gen MUTYH, situado en el cromosoma 1p34.1, que codifica la ADN-glicosilasa MutY, una enzima de reparación por escisión de bases que corrige el daño oxidativo del ADN. A diferencia de la FAP y el síndrome de Lynch, la MAP sigue un patrón de herencia recesivo: ambas copias del gen MUTYH deben estar inactivadas para que el síndrome se manifieste plenamente. El MAP se caracteriza por poliposis adenomatosa (normalmente entre 10 y 100 pólipos, ocasionalmente más), un riesgo de cáncer colorrectal que se aproxima al 50-80 % a los 70 años sin vigilancia, y un riesgo menor, aunque elevado, de adenomas y cáncer duodenales, similar al de la FAP atenuada.
Dos variantes de cambio de aminoácido frecuentes del gen MUTYH —c.536A>G (p.Tyr179Cys, anteriormente Y165C) y c.1187G>A (p.Gly396Asp, anteriormente G382D)— representan aproximadamente el 80 % de los alelos MAP en personas de ascendencia nórdica. Estas dos variantes son tan frecuentes en las poblaciones europeas que la heterocigosidad del gen MUTYH (estado de portador de un solo alelo) se encuentra en aproximadamente el 1-2 % de la población, un hecho que tiene implicaciones prácticas para el asesoramiento sobre el riesgo de cáncer. Los portadores bialélicos (pacientes con MAP) son, en la mayoría de los casos, heterocigotos compuestos de estas dos variantes comunes. Sin embargo, en las poblaciones no europeas, un espectro más amplio y menos caracterizado de variantes de MUTYH contribuye a la MAP, y los paneles fijos de dos variantes tienen una sensibilidad sustancialmente reducida.
La herencia autosómica recesiva de la MAP tiene implicaciones clínicas fundamentales que difieren de los síndromes de cáncer hereditario dominantes. Un progenitor con MAP es un heterocigoto obligatorio del gen MUTYH que, si se empareja con otro portador (prevalencia ~1-2 %), tiene un 25 % de probabilidades de tener un hijo afectado. Muchos pacientes con MAP no tienen antecedentes familiares de cáncer colorrectal porque sus padres son portadores heterocigotos no afectados. Esto significa que se debe considerar la posibilidad de MAP en cualquier paciente con entre 10 y 100 adenomas colorrectales, incluso sin antecedentes familiares. Para distinguir la MAP de la FAP atenuada APC-negativa es necesario detectar ambos alelos del gen MUTYH, una tarea que requiere la secuenciación completa del gen MUTYH.
Los paneles de MUTYH con dos variantes no detectan el 20 % de los alelos patógenos en la población europea y presentan una cobertura insuficiente en las poblaciones no europeas. Para determinar el estado bialélico es necesario realizar una secuenciación completa del gen; la detección de un solo alelo nunca es suficiente para diagnosticar la MAP.
Una sola variante del gen MUTYH en los resultados de un panel genético no aporta prácticamente ninguna información sobre el riesgo de MAP
Los paneles estándar de poliposis analizan las dos variantes comunes del gen MUTYH: p.Tyr179Cys y p.Gly396Asp. Un informe que identifique una de estas variantes indica que se trata de un portador heterocigoto, es decir, una persona que no presenta un riesgo elevado de cáncer colorrectal debido únicamente a la MAP, a menos que también esté presente un segundo alelo del gen MUTYH. La actuación clínica depende totalmente del conocimiento de ambos alelos. Si un paciente es heterocigoto compuesto para una variante común de MUTYH más una variante rara no analizada en un panel limitado, padece MAP y requiere vigilancia intensiva o colectomía profiláctica. La secuenciación del genoma completo identifica simultáneamente todas las variantes de MUTYH en todo el gen, lo que permite un genotipado bialélico definitivo en una sola prueba.
Los pacientes no europeos con MAP son portadores de variantes raras del gen MUTYH que los paneles de dos variantes no detectan de forma sistemática
Las variantes p.Tyr179Cys y p.Gly396Asp son frecuentes en los europeos del norte, pero se observan con una frecuencia mucho menor en otras poblaciones. La MAP en pacientes de ascendencia del sur de Asia, el este de Asia, Oriente Medio y África está causada por una amplia gama de variantes raras del gen MUTYH, muchas de las cuales son específicas de cada población. Un paciente de ascendencia del sur de Asia con poliposis atenuada que dé negativo en un panel de dos variantes de MUTYH puede tener MAP causada por un alelo raro de MUTYH no representado en el panel. Solo la secuenciación completa del gen MUTYH —tal y como la proporciona la secuenciación del genoma completo— tiene una sensibilidad equivalente en todos los contextos de ascendencia.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
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