Mucopolisacaridosis: trastornos de almacenamiento lisosomal para los que existen terapias de sustitución enzimática aprobadas por la FDA y terapias génicas emergentes, en los que el tratamiento previo a la aparición de daños esqueléticos y neurológicos irreversibles marca la diferencia entre la autonomía funcional y una discapacidad grave.
La secuenciación del genoma completo analiza todos los genes relacionados con la polipresis (MPS) —IDUA, IDS, SGSH, NAGLU, GALNS, GUSB y otros— y permite determinar el subtipo molecular, lo que a su vez determina la idoneidad para la terapia de sustitución enzimática y la idoneidad para el trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT).
Mucopolisacaridosis
Las mucopolisacaridosis (MPS) son un grupo de enfermedades de almacenamiento lisosomal causadas por la deficiencia de enzimas que degradan los glicosaminoglicanos (GAG), unas cadenas complejas de azúcares presentes en la superficie celular y en el tejido conectivo. Los GAG no degradados se acumulan en los lisosomas, lo que altera el funcionamiento de las células y los órganos. Se reconocen siete tipos de MPS: MPS I (Hurler/Scheie, IDUA), MPS II (Hunter, IDS — ligada al cromosoma X), MPS III (Sanfilippo A-D, SGSH/NAGLU/HGSNAT/GNS), MPS IV (Morquio A-B, GALNS/GLB1), MPS VI (Maroteaux-Lamy, ARSB), MPS VII (Sly, GUSB) y MPS IX (HYAL1). La incidencia combinada es de aproximadamente 1 de cada 25 000 nacimientos.
Los trastornos de MPS provocan una enfermedad multisistémica progresiva: rasgos faciales toscos, displasia esquelética (disostosis múltiple), rigidez articular, hepatoesplenomegalia, valvulopatía cardíaca, opacidad corneal, pérdida auditiva y —en las formas graves— deterioro neurocognitivo progresivo. El fenotipo neurológico más grave se da en la MPS I de Hurler, la MPS II (forma grave) y la MPS III (todos los subtipos). La MPS IV y la MPS VI presentan una enfermedad esquelética grave, pero conservan la función cognitiva. Esta distinción —afectación cognitiva frente a preservación cognitiva— es fundamental, ya que determina si la estrategia terapéutica principal debe ser el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) o la terapia de sustitución enzimática (TSE).
Existen múltiples tratamientos aprobados por la FDA: terapia de sustitución enzimática (TSE) para la MPS I (laronidasa/Aldurazyme), la MPS II (idursulfasa/Elaprase), la MPS IVA (elosulfasa/Vimizim), la MPS VI (galsulfasa/Naglazyme) y la MPS VII (vestronidasa/Mepsevii). El TCMH es el tratamiento de elección para la MPS I grave (síndrome de Hurler) cuando se realiza antes de los 2 años, ya que las células productoras de enzimas derivadas del donante trasplantadas pueden atravesar la barrera hematoencefálica y proteger parcialmente el SNC, pero solo si la mielinización y el desarrollo cerebral aún no han sufrido daños suficientes. Se están llevando a cabo ensayos de terapia génica para la MPS I, la MPS II, la MPS IIIA y la MPS IIIB.
El trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) para el tratamiento de la MPS I de Hurler debe realizarse antes de los 2 años de edad para proteger el cerebro. Cada mes de retraso en el diagnóstico reduce los beneficios neurológicos del trasplante. El cribado neonatal para la MPS I se está extendiendo actualmente por todo Estados Unidos.
El cribado neonatal de la MPS I se está generalizando, pero aún no se realizan pruebas de detección para otros tipos de MPS. El diagnóstico clínico se retrasa debido a la aparición gradual de los síntomas. El secuenciamiento del genoma completo (WGS) permite identificar todos los subtipos de MPS con una sola prueba.
El trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) antes de los 2 años preserva la función cognitiva en los pacientes con MPS I tipo Hurler, pero requiere un diagnóstico molecular durante la primera infancia
La MPS I grave (síndrome de Hurler) provoca un deterioro neurocognitivo progresivo que comienza en la primera infancia. El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) realizado antes de los 2 años —idealmente antes de que se produzca una afectación neurológica significativa— aporta células del donante capaces de producir IDUA, lo que protege parcialmente al SNC de un mayor deterioro. A partir de los 2 años, el beneficio neurológico del TCMH disminuye a medida que se acumula daño cerebral irreversible. El cribado neonatal para la MPS I se está extendiendo, pero muchos bebés siguen siendo diagnosticados clínicamente —a menudo después de que una regresión en el desarrollo motive una evaluación especializada entre los 12 y los 18 meses—, lo que deja un margen de tiempo muy reducido para el tratamiento.
El MPS III (síndrome de Sanfilippo) no cuenta con ningún tratamiento aprobado por la FDA; los ensayos de terapia génica son la mejor esperanza, y para participar en ellos es necesario un diagnóstico molecular
La MPS III (síndrome de Sanfilippo) provoca un deterioro neurocognitivo progresivo durante la infancia, y suele causar la muerte en la segunda o tercera década de vida. A diferencia de la MPS I, II, IV, VI y VII, no existe ninguna terapia de sustitución enzimática (ERT) aprobada por la FDA para la MPS III (las enzimas no atraviesan la barrera hematoencefálica de forma eficaz). La TER intratecal y la terapia génica basada en AAV se encuentran en fase de ensayos clínicos para la MPS IIIA (SGSH) y la MPS IIIB (NAGLU). La inclusión en los ensayos requiere un diagnóstico molecular confirmado. El secuenciado del genoma completo (WGS) identifica el subtipo específico de MPS III (A, B, C o D) —cada uno causado por un gen diferente— y orienta a las familias hacia el ensayo clínico específico para ese gen.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
¿Qué recibiré cuando estén listos los resultados?
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
El kit de recogida se envía en un plazo de 48 horas tras realizar el pedido. Una vez que la muestra llega a nuestro laboratorio certificado por la CLIA, la secuenciación y el análisis tardan entre 6 y 8 semanas. Los resultados se envían de forma segura a tu Genome Manager, donde podrás acceder a tus informes, compartirlos con tu médico y recibir actualizaciones automáticas a medida que se validen nuevos hallazgos en relación con tu genoma.
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