Enfermedades mitocondriales: afectan a 1 de cada 5 000 personas y están causadas por variantes en el genoma mitocondrial o en el genoma nuclear; la secuenciación del genoma completo es la única prueba que evalúa ambos genomas simultáneamente.
La secuenciación del genoma completo permite leer el genoma mitocondrial completo (37 genes) y los más de 300 genes nucleares que codifican proteínas mitocondriales, lo que resuelve el reto diagnóstico que plantea este doble genoma y que convierte a las enfermedades mitocondriales en uno de los diagnósticos moleculares más difíciles de la medicina.
Enfermedad mitocondrial
Las enfermedades mitocondriales constituyen un grupo heterogéneo de trastornos causados por una alteración de la fosforilación oxidativa (OXPHOS), la vía mitocondrial de producción de energía que genera aproximadamente el 90 % del ATP celular. Estos trastornos son genéticamente únicos porque la función mitocondrial depende de dos genomas: el genoma mitocondrial (ADNmt, 37 genes que codifican 13 subunidades de la OXPHOS, 22 ARNt y 2 ARNr) y el genoma nuclear (que codifica unas 1500 proteínas dirigidas a la mitocondria, entre las que se incluyen factores de ensamblaje de la OXPHOS, enzimas de mantenimiento del ADNmt y enzimas metabólicas). La prevalencia combinada es de aproximadamente 1 de cada 5 000, lo que convierte a las enfermedades mitocondriales en una de las afecciones metabólicas hereditarias más comunes.
El cuadro clínico refleja las necesidades energéticas de los tejidos: los órganos con una elevada tasa metabólica se ven afectados de forma preferente. Entre los rasgos comunes se incluyen la oftalmoplejía progresiva externa (CPEO), la ptosis, la miopatía, la miocardiopatía, la pérdida auditiva neurosensorial, la diabetes mellitus, las convulsiones, los episodios similares a un ictus, la ataxia, la neuropatía periférica, la degeneración retiniana y la acidosis láctica. Entre los síndromes mitocondriales bien definidos se incluyen el MELAS (encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica, episodios similares a un accidente cerebrovascular —típicamente m.3243A>G en MT-TL1), el MERRF (epilepsia mioclónica con fibras rojas irregulares —m.8344A>G en MT-TK), el síndrome de Kearns-Sayre (CPEO, retinopatía pigmentaria, defectos de la conducción cardíaca —deleciones grandes del ADN mitocondrial—) y el síndrome de Leigh (neurodegeneración progresiva del tronco encefálico y los ganglios basales —múltiples causas genéticas—).
La complejidad genética de las enfermedades mitocondriales plantea retos diagnósticos únicos. Las variantes del ADN mitocondrial se transmiten por vía materna y presentan una heteroplasmia variable (la proporción de ADN mitocondrial mutante frente al de tipo salvaje en cada tejido, lo que determina la gravedad clínica). Las variantes de los genes nucleares siguen la herencia mendeliana estándar. El mismo síndrome clínico puede estar causado tanto por variantes del ADNmt como por variantes nucleares (por ejemplo, el síndrome de Leigh tiene más de 90 causas genéticas). La realización secuencial de pruebas del ADNmt por sí solo, y posteriormente de paneles nucleares, retrasa el diagnóstico entre meses y años. El WGS evalúa ambos genomas simultáneamente; es la única prueba clínicamente disponible que lo hace.
La heteroplasmia del ADN mitocondrial —la proporción entre genomas mitocondriales mutantes y genomas mitocondriales de tipo salvaje— determina la gravedad clínica. La secuenciación del genoma completo (WGS) cuantifica los niveles de heteroplasmia, proporcionando información pronóstica que las pruebas específicas de ADN mitocondrial pueden pasar por alto cuando los niveles de heteroplasmia son bajos.
Las enfermedades mitocondriales están causadas por variantes en dos genomas distintos. Analizar un genoma cada vez retrasa el diagnóstico varios meses. La secuenciación del genoma completo (WGS) evalúa simultáneamente tanto el ADN mitocondrial como el ADN nuclear; es la única prueba que lo hace.
Evaluación de dos genomas en una sola prueba: la secuenciación del genoma completo (WGS) analiza simultáneamente tanto el ADN mitocondrial como los más de 300 genes mitocondriales nucleares.
El estudio tradicional de las enfermedades mitocondriales implica una serie de pruebas secuenciales: primero, la secuenciación del ADN mitocondrial; después (si el resultado es negativo), paneles de genes nucleares; y, por último (si el resultado sigue siendo negativo), la secuenciación del exoma completo del ADN nuclear. Cada paso lleva de semanas a meses, y muchos pacientes soportan años de odisea diagnóstica. La WGS evalúa el genoma mitocondrial completo (incluida la cuantificación de la heteroplasmia) y todos los genes mitocondriales codificados por el núcleo en una sola prueba a partir de una única muestra de sangre. Esta evaluación paralela identifica simultáneamente tanto las variantes del ADNmt como las del núcleo, eliminando los retrasos de las pruebas secuenciales.
Las deleciones extensas del ADN mitocondrial causan el síndrome de Kearns-Sayre y la CPEO; estas no se detectan en los paneles de mutaciones puntuales del ADN mitocondrial
Las deleciones únicas a gran escala del ADN mitocondrial (normalmente la «deleción común» de 4.977 pb u otras deleciones específicas que oscilan entre 1 y 10 kb) causan el síndrome de Kearns-Sayre, la oftalmoplejía externa crónica progresiva y el síndrome de Pearson. Los paneles estándar de mutaciones puntuales del ADNmt (que analizan posiciones específicas de nucleótidos) no detectan estas deleciones; para ello se requiere Southern blot, PCR de largo alcance o secuenciación del genoma mitocondrial completo. La secuenciación del genoma mitocondrial completo (WGS) analiza todo el genoma mitocondrial, detectando tanto variantes puntuales como reordenamientos estructurales, incluyendo deleciones, duplicaciones y reordenamientos.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
¿Qué recibiré cuando estén listos los resultados?
Tu Dante Genome ofrece más de 200 informes listos para su uso clínico, organizados por categorías clínicas: cáncer hereditario, afecciones cardíacas, enfermedades raras, farmacogenómica, estado de portador y mucho más. Los informes se envían a tu Genome Manager seguro y están formateados para su uso clínico directo. Tus datos genómicos se conservan de forma permanente y se vuelven a analizar automáticamente a medida que avanza la ciencia.
¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
El kit de recogida se envía en un plazo de 48 horas tras realizar el pedido. Una vez que la muestra llega a nuestro laboratorio certificado por la CLIA, la secuenciación y el análisis tardan entre 6 y 8 semanas. Los resultados se envían de forma segura a tu Genome Manager, donde podrás acceder a tus informes, compartirlos con tu médico y recibir actualizaciones automáticas a medida que se validen nuevos hallazgos en relación con tu genoma.
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Dante Labs colabora con asociaciones de pacientes de cualquier tamaño, ya sea en el ámbito de las enfermedades mitocondriales o de otras afecciones, tanto raras como comunes. Prestamos apoyo a asociaciones de cualquier país, incluidas las asociaciones de pacientes virtuales.
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