Susceptibilidad a la hipertermia maligna: un rasgo genético silencioso que es totalmente benigno hasta que una sola exposición al anestésico inadecuado desencadena una crisis hipermetabólica potencialmente mortal en el quirófano.
RYR1 y CACNA1S figuran en la lista de hallazgos secundarios obligatorios de la ACMG SF v3.2. La secuenciación del genoma completo permite identificar la susceptibilidad a la hipertermia maligna, lo que permite prevenir una crisis anestésica antes incluso de que comience la intervención quirúrgica.
Susceptibilidad a la hipertermia maligna
La susceptibilidad a la hipertermia maligna (MHS) es un trastorno farmacogenómico en el que variantes patógenas en los genes RYR1 (receptor de rianodina 1) o CACNA1S (subunidad alfa-1 del canal de calcio sensible al voltaje de tipo L) provocan una regulación anómala del calcio en el retículo sarcoplásmico del músculo esquelético. La MHS es clínicamente asintomática en condiciones normales, pero se convierte en una amenaza para la vida cuando las personas susceptibles se exponen a agentes desencadenantes: anestésicos inhalatorios volátiles (halotano, isoflurano, sevoflurano, desflurano) o succinilcolina (un agente bloqueador neuromuscular despolarizante). La incidencia de la crisis de HM se estima entre 1 de cada 10 000 y 1 de cada 50 000 exposiciones a la anestesia; la susceptibilidad (MHS) es más frecuente, estimándose en 1 de cada 2000-3000.
Durante una crisis de hipertermia maligna, la liberación descontrolada de calcio por parte de los músculos esqueléticos provoca un estado hipermetabólico caracterizado por un rápido aumento de la temperatura (>40 °C), acidosis metabólica grave, hipercapnia, rigidez muscular, rabdomiólisis e inestabilidad cardiovascular. Sin un tratamiento inmediato con dantroleno sódico (el antídoto específico para la HM), la mortalidad supera el 70 %; con la administración rápida de dantroleno y cuidados de apoyo, la mortalidad se ha reducido a aproximadamente el 1-2 %. A pesar de esta mejora, la HM sigue siendo una de las principales causas de muerte anestésica evitable: cada año se producen aproximadamente 150 muertes en Estados Unidos entre pacientes susceptibles no diagnosticados.
Las variantes patógenas del gen RYR1 representan aproximadamente entre el 70 % y el 80 % de las familias con predisposición a la miocardiopatía de Halothano (MH); las variantes del gen CACNA1S representan aproximadamente el 1 %. Una parte considerable de las familias con predisposición clínica a la MH (confirmada mediante la prueba de contracción con cafeína y halotano) no presenta ninguna variante patógena identificable, ya que se han descrito cientos de variantes del gen RYR1 y muchas de ellas no cuentan con pruebas suficientes para su clasificación como patógenas según la ACMG. Tanto RYR1 como CACNA1S están incluidos en la lista de hallazgos secundarios de la ACMG SF v3.2: es obligatorio notificar las variantes en estos genes descubiertas de forma fortuita durante la secuenciación del genoma, lo que refleja la importancia vital de la identificación preoperatoria. La susceptibilidad a la HM también se asocia con ciertas miopatías (síndrome de King-Denborough, enfermedad del núcleo central) causadas por variantes del gen RYR1.
La enfermedad del núcleo central y la enfermedad de los mininúcleos múltiples —ambas causadas por las mismas variantes del gen RYR1— se asocian con la susceptibilidad a la miopatía de calor (MH). Se debe considerar que los pacientes con estas miopatías son susceptibles a la MH, independientemente de los resultados de las pruebas genéticas.
El RYR1 es un gen de gran tamaño, compuesto por 106 exones, que presenta cientos de variantes, muchas de las cuales no han sido validadas mediante pruebas de contracción. La secuenciación del genoma completo detecta todas las variantes de los genes RYR1 y CACNA1S, y, de acuerdo con las directrices de la ACMG SF v3.2, estos resultados se incluyen en el informe del análisis genómico.
La detección de una variante de susceptibilidad a la MH antes de la primera intervención quirúrgica permite evitar una crisis que no presenta signos de alerta preanestésicos
Las personas susceptibles a la hipertermia maligna tienen un aspecto y se sienten completamente normales. No presentan síntomas, no tienen antecedentes médicos ni resultados analíticos anormales hasta el momento en que reciben un agente anestésico desencadenante. La primera manifestación clínica de la hipertermia maligna suele ser la propia crisis, que se produce en el quirófano o en la sala de recuperación, tras la inducción anestésica. Una vez que comienza la crisis, el diagnóstico debe establecerse clínicamente y debe administrarse dantroleno en cuestión de minutos para evitar la muerte. La identificación previa de la susceptibilidad —mediante la secuenciación del genoma completo de RYR1 y CACNA1S— permite al anestesiólogo utilizar protocolos de anestesia sin agentes desencadenantes antes de que se produzca cualquier exposición, previniendo así completamente la crisis.
El RYR1, con 106 exones, requiere un análisis genético completo; los paneles limitados solo detectan las variantes más comunes
El RYR1 es uno de los genes más grandes del genoma humano, con 106 exones codificantes, y se han descrito más de 400 variantes del RYR1 asociadas a la MH. Los paneles específicos para la MH suelen analizar el subconjunto de variantes que han sido validadas mediante la correlación con la prueba de contracción con cafeína-halotano —aproximadamente entre 48 y 50 variantes con pruebas sólidas—. Los cientos de variantes restantes del RYR1 se encuentran en una zona gris de clasificación. La secuenciación del genoma completo secuencia los 106 exones de RYR1 y el gen CACNA1S completo, lo que proporciona la máxima sensibilidad en todo el espectro de variantes. Cuando se identifica una variante patógena conocida, el resultado permite directamente planificar la anestesia de precaución según el MRC.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
¿Qué recibiré cuando estén listos los resultados?
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
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