Enfermedad de Krabbe: una leucodistrofia mortal en la que un plazo de tratamiento de 30 días tras el nacimiento determina si un trasplante de células madre presintomático puede preservar la función neurológica o si esa oportunidad se pierde para siempre.
La secuenciación del genoma completo identifica todas las variantes del gen GALC —incluida la deleción de 30 kb frecuente en las poblaciones europeas—, lo que permite el cribado de portadores, el diagnóstico prenatal y la identificación temprana fundamental que hace posible el trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) presintomático.
Enfermedad de Krabbe
La enfermedad de Krabbe (leucodistrofia de células globoides) es un trastorno de almacenamiento lisosomal autosómico recesivo causado por variantes patógenas en el gen GALC (galactosilceramidasa), situado en el cromosoma 14q31.3. La deficiencia de GALC provoca la acumulación de psicosina (galactosil-esfingosina), que es directamente tóxica para los oligodendrocitos y las células de Schwann, las células productoras de mielina de los sistemas nerviosos central y periférico. La desmielinización progresiva da lugar a un fenotipo clínico devastador. La enfermedad de Krabbe infantil afecta aproximadamente a 1 de cada 100 000 nacimientos, con una mayor prevalencia en las poblaciones escandinavas.
La enfermedad de Krabbe infantil se manifiesta entre los 3 y los 6 meses de edad con irritabilidad, espasticidad progresiva, regresión del desarrollo, atrofia óptica y neuropatía periférica. Si no se trata, sigue un curso rápido y sistemáticamente mortal: la mayoría de los niños afectados fallecen antes de los 2 años. Las formas de aparición tardía (juvenil y en adultos) se presentan con paraparesia espástica progresiva, neuropatía periférica y deterioro cognitivo, y pueden diagnosticarse erróneamente como esclerosis múltiple, paraplejia espástica hereditaria u otras enfermedades desmielinizantes.
El trasplante presintomático de células madre hematopoyéticas (TCMH) —realizado antes de los 30 días de vida en la enfermedad de Krabbe infantil— puede alterar sustancialmente la evolución de la enfermedad, preservando la función cognitiva y prolongando la vida entre años y décadas. Sin embargo, este estrecho margen de tiempo para el tratamiento exige que los recién nacidos afectados sean identificados antes de la aparición de los síntomas. El estado de Nueva York inició el cribado neonatal universal para la enfermedad de Krabbe en 2006, y desde entonces varios estados más lo han incorporado. Para las poblaciones que carecen de cribado neonatal universal, el cribado de portadores y el diagnóstico prenatal mediante genotipado molecular del gen GALC representan la única vía para la identificación presintomática.
La deleción de 30 kb en el gen GALC (c.1161+6532_polyA del) representa aproximadamente entre el 40 % y el 50 % de los alelos patógenos en las poblaciones europeas. Es posible que los paneles estándar de secuenciación de exones no detecten esta deleción de gran tamaño, mientras que la secuenciación del genoma completo la detecta directamente.
Los análisis enzimáticos detectan una actividad baja de la GALC, pero no permiten distinguir entre las formas infantiles y las de aparición tardía. El genotipo de la GALC determina la gravedad de la enfermedad y la idoneidad para el trasplante de células madre hematopoyéticas, información que la actividad enzimática por sí sola no proporciona.
La deleción GALC de 30 kb no se detecta en los paneles de secuenciación de exones, pero la secuenciación del genoma completo la identifica directamente
El alelo patógeno más frecuente del gen GALC en las poblaciones europeas es una deleción genómica de unos 30 kb (c.1161+6532_polyA del) que elimina los exones 11-17 y se extiende hasta la región flanqueante 3'. Esta variante estructural de gran tamaño no es detectable mediante los paneles estándar de secuenciación de exones ni mediante la secuenciación Sanger de exones individuales; requiere un análisis de deleciones/duplicaciones (MLPA) o una secuenciación del genoma completo, que lee directamente a través de los puntos de ruptura de la deleción. Un paciente portador de una mutación puntual en GALC y una deleción de 30 kb aparecerá como heterocigoto (portador) si solo se realiza la secuenciación de exones, lo que podría retrasar el diagnóstico de un lactante afectado durante el periodo crítico de tratamiento.
La identificación de portadoras antes del embarazo permite planificar el parto en centros capacitados para realizar un trasplante de células madre hematopoyéticas; el plazo de 30 días no es negociable
El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) presintomático para la enfermedad de Krabbe infantil debe realizarse antes de los 30 días de vida aproximadamente para lograr resultados óptimos. Esto significa que los embarazos de riesgo deben identificarse antes del nacimiento, que el parto debe tener lugar en un centro capaz de realizar inmediatamente las pruebas previas al TCMH o cerca de uno, y que la búsqueda de un donante debe comenzar antes del nacimiento. Nada de esto es posible si el primer indicio de la enfermedad de Krabbe es el resultado del cribado neonatal —que en muchos estados tarda entre 5 y 7 días y va seguido de pruebas de confirmación—. El cribado de portadores mediante secuenciación del genoma completo identifica a las parejas en riesgo antes de la concepción, lo que proporciona todo el tiempo de gestación para planificar el parto y el trasplante.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
¿Qué recibiré cuando estén listos los resultados?
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
El kit de recogida se envía en un plazo de 48 horas tras realizar el pedido. Una vez que la muestra llega a nuestro laboratorio certificado por la CLIA, la secuenciación y el análisis tardan entre 6 y 8 semanas. Los resultados se envían de forma segura a tu Genome Manager, donde podrás acceder a tus informes, compartirlos con tu médico y recibir actualizaciones automáticas a medida que se validen nuevos hallazgos en relación con tu genoma.
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