Enfermedades inflamatorias intestinales: la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa están relacionadas con más de 200 loci de susceptibilidad genética. Conocer el perfil de riesgo genético ayuda a orientar la elección del tratamiento y a predecir la evolución de la enfermedad.
La secuenciación del genoma completo revela el panorama completo de la susceptibilidad genética a la enfermedad inflamatoria intestinal, identificando variantes de los genes NOD2 e IL23R que permiten predecir la gravedad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.
Enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn)
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que incluye la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa, se caracteriza por una inflamación intestinal crónica que provoca dolor abdominal, diarrea, sangre en las heces, pérdida de peso y posibles complicaciones, como estenosis, fístulas y cáncer colorrectal. La prevalencia de la enfermedad de Crohn es de aproximadamente 1 de cada 1000 personas en los países desarrollados, con una mayor incidencia en pacientes más jóvenes (pico de aparición entre los 15 y los 35 años). La contribución genética es considerable: la heredabilidad se estima entre el 50 % y el 80 %, y en este campo se han identificado más de 200 loci de GWAS asociados a la EII. El primer gen de susceptibilidad a la enfermedad de Crohn identificado fue el NOD2/CARD15 en 2001, un descubrimiento histórico que abrió el camino para comprender la disfunción del sistema inmunitario innato en la EC. El NOD2 codifica un receptor intracelular de reconocimiento de patrones que detecta el dipéptido muramílico (MDP) bacteriano, lo que desencadena la señalización de NF-κB y la respuesta inflamatoria. Tres variantes comunes de NOD2 (R702W, G908R, 1007fs) representan aproximadamente el 15–20 % del riesgo atribuible a la población en pacientes con EC de ascendencia europea.
Las variantes homocigóticas o heterocigóticas compuestas del gen NOD2 aumentan el riesgo de padecer la enfermedad de Crohn entre 20 y 40 veces en comparación con las personas que no son portadoras. Las variantes de pérdida de función del gen NOD2 alteran la detección de las proteínas MDP y reducen las respuestas inflamatorias frente a las bacterias, lo que, paradójicamente, aumenta el riesgo de enfermedad debido a la incapacidad de contener adecuadamente las bacterias y a la expansión disbiótica de la flora patógena. Este mecanismo contraintuitivo —¿por qué una respuesta inmunitaria reducida causaría inflamación?— se entiende ahora en el contexto de la disbiosis y la disfunción de la barrera. El gen IL23R codifica el receptor de la interleucina 23, implicado en la diferenciación de la línea celular Th17; la variante protectora rs11209026 (R381Q) reduce de hecho la polarización Th17, lo que sugiere que la hiperactivación del eje IL-23/Th17 impulsa la EII. Este descubrimiento condujo directamente al desarrollo terapéutico: los inhibidores de la vía de la IL-23 (ustekinumab, risankizumab, guselkumab) están ahora aprobados para la EC y la CU, y producen respuestas clínicas espectaculares en subgrupos de pacientes.
El genotipado del gen NOD2 ofrece información pronóstica sobre la evolución de la enfermedad: los portadores homocigotos del gen NOD2 suelen desarrollar una enfermedad de aparición más temprana, una afectación colónica más extensa y mayores tasas de complicaciones, como estenosis y fístulas. Los portadores de variantes protectoras del gen IL23R presentan una mejor respuesta a los inhibidores de la IL-23, lo que sugiere que las futuras predicciones farmacogenómicas podrían orientar la elección del tratamiento. La comprensión genética de la EII ha impulsado principalmente el desarrollo de fármacos, más que alterar el tratamiento individual de los pacientes; el descubrimiento histórico de que las variantes del IL23R eran protectoras condujo directamente al desarrollo de ustekinumab, risankizumab y guselkumab, terapias ahora aprobadas que benefician a una población más amplia de pacientes con EII. La comprensión de la base genética de la EII está cambiando la perspectiva clínica, pasando de considerarla principalmente un trastorno gastrointestinal a reconocer sus profundos fundamentos inmunológicos.
Las pruebas genéticas no forman parte del protocolo estándar para el diagnóstico de la EII. La prueba Genome Test recoge los más de 200 loci identificados en los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) para elaborar un perfil genético de riesgo exhaustivo.
La EII implica más de 200 loci genéticos, cada uno de los cuales tiene un efecto individual reducido
La contribución genética a la EII se distribuye entre más de 200 loci identificados en estudios de asociación del genoma completo (GWAS), cada uno con un efecto individual de pequeña magnitud. Los paneles genéticos estándar no analizan esta arquitectura poligénica. En ocasiones se realiza el genotipado del gen NOD2 con fines pronósticos, pero no forma parte de la rutina diagnóstica de la EII, que se basa en la endoscopia, la histología y la radiografía. Las pruebas genéticas no sustituyen al diagnóstico clínico. Sin embargo, la secuenciación del genoma completo proporciona los datos completos de variantes del GWAS necesarios para el cálculo futuro de la puntuación de riesgo poligénico, lo que permite una evaluación individualizada del riesgo genético que, con el tiempo, podría orientar la intensidad del tratamiento, predecir la gravedad de la enfermedad y servir de base para el cribado familiar.
Las variantes del gen NOD2 permiten predecir la evolución de la enfermedad y las posibilidades terapéuticas
El genotipado del gen NOD2 permite identificar a los pacientes de alto riesgo con predisposición a una enfermedad de aparición temprana, extensa y con complicaciones. Estos pacientes se benefician de un tratamiento inicial más agresivo y de una vigilancia más estrecha de la formación de estenosis y fístulas. Las variantes genéticas del gen IL23R permiten identificar a los pacientes con probabilidades de responder a los inhibidores de la IL-23; el ustekinumab, el risankizumab y el guselkumab están ahora aprobados para la EC y producen respuestas espectaculares en subgrupos genéticamente susceptibles. Una evaluación genética exhaustiva mediante Genome Test establece una referencia para su futura utilidad clínica: a medida que los modelos de riesgo poligénico maduran y se validan clínicamente, los pacientes con datos genéticos registrados pueden beneficiarse de nuevas recomendaciones terapéuticas basadas en su perfil genético individual.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
¿Qué recibiré cuando estén listos los resultados?
Tu Dante Genome ofrece más de 200 informes listos para su uso clínico, organizados por categorías clínicas: cáncer hereditario, afecciones cardíacas, enfermedades raras, farmacogenómica, estado de portador y mucho más. Los informes se envían a tu Genome Manager seguro y están formateados para su uso clínico directo. Tus datos genómicos se conservan de forma permanente y se vuelven a analizar automáticamente a medida que avanza la ciencia.
¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
El kit de recogida se envía en un plazo de 48 horas tras realizar el pedido. Una vez que la muestra llega a nuestro laboratorio certificado por la CLIA, la secuenciación y el análisis tardan entre 6 y 8 semanas. Los resultados se envían de forma segura a tu Genome Manager, donde podrás acceder a tus informes, compartirlos con tu médico y recibir actualizaciones automáticas a medida que se validen nuevos hallazgos en relación con tu genoma.
Colaboramos con asociaciones de pacientes de todo el mundo.
Dante Labs colabora con asociaciones de pacientes de cualquier tamaño, ya sea para enfermedades inflamatorias intestinales (enfermedad de Crohn) u otras afecciones, tanto raras como comunes. Prestamos apoyo a asociaciones de cualquier país, incluidas las asociaciones de pacientes virtuales.
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