Amiloidosis hereditaria por transtiretina: una variante del gen TTR que provoca neuropatía y miocardiopatía progresivas. La identificación genética permite acceder a terapias dirigidas que pueden ralentizar o detener la progresión de la enfermedad.
La secuenciación del genoma completo permite identificar variantes del gen TTR, lo que facilita el inicio temprano de un tratamiento modificador de la enfermedad en el momento más crucial.
Amiloidosis hereditaria por transtiretina (ATTR)
La amiloidosis hereditaria por transtiretina (ATTR) es un trastorno autosómico dominante causado por mutaciones en el gen TTR, que codifica la transtiretina, una proteína de transporte plasmático sintetizada principalmente en el hígado y la retina. Las variantes de cambio de sentido patógenas del gen TTR provocan el plegamiento anómalo y la desestabilización de la proteína; las moléculas de transtiretina mutantes se pliegan de forma anómala con mayor facilidad y desencadenan la formación de fibrillas amiloides. El depósito progresivo de amiloide en los nervios periféricos provoca una polineuropatía sensoriomotora progresiva; el depósito de amiloide en el miocardio provoca una miocardiopatía restrictiva. La ATTR no tratada es mortal en un plazo de 7 a 12 años desde la aparición de los síntomas. Se han identificado más de 130 variantes patógenas del gen TTR, con fuertes correlaciones genotipo-fenotipo: Val30Met causa una enfermedad predominantemente neuropática; Val122Ile causa una enfermedad predominantemente miocardiopática.
Se estima que la prevalencia de la ATTR es de 1 de cada 100 000 personas en general, pero solo la variante Val122Ile la portan entre el 3 % y el 4 % de los afroamericanos, lo que supone aproximadamente 1,5 millones de portadores en Estados Unidos. Esta variante es la variante patógena del TTR más común en EE. UU. y se asocia principalmente a una enfermedad miocardiopática, que afecta al 10-15 % de los pacientes afroamericanos mayores de 60 años con insuficiencia cardíaca. Val30Met es la variante amiloidogénica más común en todo el mundo y tiene poblaciones fundadoras en Portugal, Suecia y Japón con enfermedad predominantemente neuropática. La variante genética determina el fenotipo predominante: las formas neuropáticas (como Val30Met) causan principalmente síntomas de los nervios periféricos; las formas cardíacas (como Val122Ile) causan principalmente infiltración miocárdica e insuficiencia cardíaca.
Un diagnóstico confirmado de una variante patógena de la TTR supone un cambio radical. En la actualidad existen tres tratamientos modificadores de la enfermedad aprobados por la FDA: tafamidis (Vyndaqel), un estabilizador cinético que previene el plegamiento anómalo de la transtiretina; patisiran (Onpattro) y vutrisiran (Alnylam/Vyr), terapias de interferencia de ARN que reducen la producción hepática de transtiretina; e inotersen (Tegsedi), un oligonucleótido antisentido que también reduce la transtiretina. Estas terapias detienen la progresión de la enfermedad y pueden inducir una regresión si se inician a tiempo. Es importante seleccionar la terapia específica para el fenotipo: el tafamidis parece ser más eficaz para la enfermedad neuropática. El genotipo también influye en el pronóstico: la neuropatía Val30Met suele progresar más lentamente que otras variantes. El cribado familiar en cascada es fundamental; los portadores presintomáticos pueden iniciar la terapia profiláctica antes de la aparición de los síntomas.
Las variantes del gen TTR permiten predecir el fenotipo clínico: la variante Val30Met provoca principalmente neuropatía periférica, mientras que la variante Val122Ile provoca principalmente miocardiopatía, lo que tiene importantes implicaciones para la estrategia de seguimiento y tratamiento.
El gen ATTR no suele incluirse en los paneles genéticos generales. Existen más de 130 variantes del gen TTR, y la correlación genotipo-fenotipo es fundamental para el tratamiento.
El ATTR requiere un cribado específico de la TTR que la mayoría de los paneles no incluyen
La amiloidosis hereditaria por transtiretina rara vez se detecta mediante paneles genéticos generales, ya que las pruebas específicas de TTR no son habituales. La ATTR se está integrando cada vez más en las evaluaciones cardíacas y de neuropatía en centros especializados, pero a muchos pacientes se les diagnostica inicialmente de forma errónea otras afecciones cardíacas o neurológicas. El fenotipo clínico no se correlaciona perfectamente con genotipos específicos, lo que complica la interpretación. Se han identificado más de 130 variantes patógenas de TTR; las pruebas genéticas son esenciales para la predicción del fenotipo y el pronóstico. La secuenciación del genoma completo proporciona una cobertura completa de TTR y permite la evaluación simultánea de otros genes relacionados con la amiloidosis.
El genotipo predice el fenotipo y permite aplicar un tratamiento específico capaz de modificar el curso de la enfermedad
Un diagnóstico confirmado de una variante patógena del gen TTR supone un cambio radical en la vida del paciente. Existen tres tratamientos modificadores de la enfermedad aprobados por la FDA que detienen la progresión de la enfermedad o provocan su regresión si se inician a tiempo. Están surgiendo tratamientos específicos para cada fenotipo: el tafamidis parece ser el más eficaz para la enfermedad neuropática; los tratamientos de interferencia de ARN reducen la producción de transtiretina de forma generalizada. Es fundamental iniciar el tratamiento temprano, antes de que se produzca un daño irreversible en los nervios periféricos o una infiltración miocárdica. El genotipo determina el pronóstico: la neuropatía Val30Met suele progresar más lentamente que otras variantes. El cribado en cascada familiar identifica a los portadores presintomáticos que pueden comenzar la terapia profiláctica antes de la aparición de los síntomas.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
¿Qué recibiré cuando estén listos los resultados?
Tu Dante Genome ofrece más de 200 informes listos para su uso clínico, organizados por categorías clínicas: cáncer hereditario, afecciones cardíacas, enfermedades raras, farmacogenómica, estado de portador y mucho más. Los informes se envían a tu Genome Manager seguro y están formateados para su uso clínico directo. Tus datos genómicos se conservan de forma permanente y se vuelven a analizar automáticamente a medida que avanza la ciencia.
¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
El kit de recogida se envía en un plazo de 48 horas tras realizar el pedido. Una vez que la muestra llega a nuestro laboratorio certificado por la CLIA, la secuenciación y el análisis tardan entre 6 y 8 semanas. Los resultados se envían de forma segura a tu Genome Manager, donde podrás acceder a tus informes, compartirlos con tu médico y recibir actualizaciones automáticas a medida que se validen nuevos hallazgos en relación con tu genoma.
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Dante Labs colabora con asociaciones de pacientes de cualquier tamaño, tanto para la amiloidosis hereditaria por transtiretina (ATTR) como para otras enfermedades, tanto raras como comunes. Prestamos apoyo a asociaciones de cualquier país, incluidas las asociaciones de pacientes virtuales.
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