Distrofia retiniana hereditaria: más de 280 genes causan ceguera hereditaria, y la primera terapia génica aprobada por la FDA (Luxturna) restaura la visión en pacientes con mutaciones confirmadas en el gen RPE65. El diagnóstico molecular determina cuál de las terapias génicas de la creciente lista puede ser adecuada.
La secuenciación del genoma completo evalúa simultáneamente los más de 280 genes relacionados con la distrofia retiniana —incluidas las variantes intrónicas profundas, los reordenamientos estructurales y la región RPGR ORF15 ligada al cromosoma X—, lo que proporciona el diagnóstico molecular necesario para determinar la idoneidad para la terapia génica.
Distrofia retiniana hereditaria
Las distrofias retinianas hereditarias (IRD) constituyen un grupo genéticamente heterogéneo de enfermedades que provocan una degeneración progresiva de los fotorreceptores y pérdida de la visión, y que, en conjunto, afectan a aproximadamente 1 de cada 2.000-3.000 personas en todo el mundo, lo que supone unos 2 millones de personas afectadas a nivel mundial. Se han identificado más de 280 genes como causantes de las IRD, entre los que se incluyen la retinitis pigmentosa (RP, la forma más común), la amaurosis congénita de Leber (LCA), la enfermedad de Stargardt, la distrofia de conos y bastones, la coroideremia, la acromatopsia y otras. Los patrones de herencia incluyen el autosómico dominante, el autosómico recesivo, el ligado al cromosoma X, el mitocondrial y el digénico.
El cuadro clínico varía según el subtipo, pero suele caracterizarse por una pérdida progresiva de la visión periférica (mediada por los bastones; ceguera nocturna seguida de visión en túnel en la RP), de la visión central (mediada por los conos; en la enfermedad de Stargardt y las distrofias de los conos) o de ambas. Muchas enfermedades retinianas hereditarias (IRD) comienzan en la infancia o en la edad adulta temprana y progresan hasta la ceguera legal en la mediana edad. El gen y la variante específicos determinan la velocidad de progresión, el patrón de pérdida del campo visual y, cada vez más, la idoneidad para terapias específicas para cada gen y ensayos clínicos.
El voretigene neparvovec (Luxturna), una terapia génica basada en el AAV que administra RPE65 funcional, fue aprobado por la FDA en 2017 para la distrofia retiniana bialélica confirmada por RPE65; se trata de la primera terapia génica aprobada por la FDA para cualquier enfermedad hereditaria. Luxturna restaura la visión de orientación en pacientes con suficientes células retinianas viables. Desde 2017, la cartera de terapias génicas para las IRD se ha ampliado de forma espectacular: hay ensayos clínicos en curso para RPGR (RP ligada al cromosoma X), CNGA3/CNGB3 (acromatopsia), RS1 (retinosquisis ligada al cromosoma X), CHM (coroideremia), MERTK, RLBP1 y otros. El diagnóstico molecular que identifica el gen causante específico es el requisito previo esencial para poder optar a cualquier terapia génica; sin él, los pacientes no pueden acceder a estos tratamientos que salvan la visión.
El gen RPGR ORF15 —la causa más frecuente de la retinitis pigmentosa ligada al cromosoma X— contiene una región rica en purinas y altamente repetitiva que la secuenciación estándar de lecturas cortas a menudo no logra mapear correctamente. La secuenciación del genoma completo (WGS), combinada con herramientas bioinformáticas adecuadas, permite resolver este locus que plantea dificultades técnicas.
Más de 280 genes causan la IRD. Los paneles de pruebas abarcan entre 50 y 100. Las variantes intrónicas profundas y los reordenamientos estructurales —invisibles para los paneles— representan entre el 10 % y el 15 % de los casos de IRD que antes no se habían resuelto. La secuenciación del genoma completo (WGS) evalúa el panorama genético completo.
Para poder optar a la terapia génica es necesario un diagnóstico molecular confirmado, y la ventana terapéutica se cierra a medida que los fotorreceptores mueren
Todas las terapias génicas para las IRD requieren un diagnóstico molecular confirmado del gen causante específico. Luxturna requiere variantes bialélicas del gen RPE65. Los ensayos de terapia génica con RPGR requieren variantes patógenas confirmadas del gen RPGR. Más allá de los criterios de elegibilidad, la mayoría de las terapias génicas requieren una cantidad suficiente de células retinianas viables; una vez que la degeneración de los fotorreceptores es completa, la terapia génica no puede restaurar la visión. Cada año de retraso en el diagnóstico molecular supone un año de pérdida continua de fotorreceptores que reduce la ventana de oportunidad para el tratamiento con terapia génica. La secuenciación del genoma completo (WGS) realizada en una fase temprana de la enfermedad maximiza el tiempo disponible para la intervención con terapia génica.
Entre el 10 % y el 15 % de los casos de IRD que no se resuelven mediante pruebas de paneles se resuelven mediante la secuenciación del genoma completo (WGS), gracias a variantes intrónicas profundas y reordenamientos estructurales
Los paneles genéticos estándar para las IRD analizan entre 50 y 100 genes conocidos, pero solo evalúan los exones codificantes y los sitios de empalme adyacentes. Se pasan por alto las variantes intrónicas profundas que crean exones crípticos (documentadas en ABCA4, CEP290, USH2A y otros), los grandes reordenamientos estructurales (inversiones, deleciones complejas) y las variantes en genes de IRD recientemente identificados. Múltiples estudios demuestran que el WGS resuelve entre el 10 % y el 15 % de los casos de IRD que quedaban sin resolver tras las pruebas de panel, identificando el diagnóstico molecular que abre la puerta a ensayos clínicos específicos para cada gen y a terapias emergentes.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
¿Qué recibiré cuando estén listos los resultados?
Tu Dante Genome ofrece más de 200 informes listos para su uso clínico, organizados por categorías clínicas: cáncer hereditario, afecciones cardíacas, enfermedades raras, farmacogenómica, estado de portador y mucho más. Los informes se envían a tu Genome Manager seguro y están formateados para su uso clínico directo. Tus datos genómicos se conservan de forma permanente y se vuelven a analizar automáticamente a medida que avanza la ciencia.
¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
El kit de recogida se envía en un plazo de 48 horas tras realizar el pedido. Una vez que la muestra llega a nuestro laboratorio certificado por la CLIA, la secuenciación y el análisis tardan entre 6 y 8 semanas. Los resultados se envían de forma segura a tu Genome Manager, donde podrás acceder a tus informes, compartirlos con tu médico y recibir actualizaciones automáticas a medida que se validen nuevos hallazgos en relación con tu genoma.
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Dante Labs colabora con asociaciones de pacientes de cualquier tamaño, ya sea para la distrofia retiniana hereditaria u otras enfermedades, tanto raras como comunes. Prestamos apoyo a asociaciones de cualquier país, incluidas las asociaciones de pacientes virtuales.
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