Paraganglioma-feocromocitoma hereditario: hasta el 40 % de los casos son hereditarios y están causados por variantes en los genes de las subunidades de la SDH; el gen concreto que presenta la mutación determina el riesgo de malignidad, la probabilidad de que la enfermedad sea multifocal y el protocolo de seguimiento.
La secuenciación del genoma completo permite evaluar simultáneamente los genes SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2 y todos los demás genes asociados al PGL/PCC, lo cual resulta fundamental en un síndrome hereditario en el que el gen causante determina directamente el protocolo de tratamiento clínico.
Paraganglioma y feocromocitoma hereditarios
Los síndromes hereditarios de paraganglioma-feocromocitoma (PGL/PCC) constituyen un grupo de trastornos de predisposición tumoral de transmisión autosómica dominante causados por variantes patógenas de línea germinal en los genes que codifican las subunidades o los factores de ensamblaje del complejo de la succinato deshidrogenasa (SDH), un componente de la cadena de transporte de electrones mitocondrial (Complejo II). Los cuatro síndromes clínicamente caracterizados son: PGL1 (SDHD), PGL2 (SDHAF2), PGL3 (SDHC) y PGL4 (SDHB), que en conjunto representan aproximadamente el 10-15 % de todos los casos de paraganglioma y feocromocitoma. Cuando se tienen en cuenta todas las causas hereditarias —incluidos VHL, RET, NF1, TMEM127, MAX y FH—, hasta un 35-40 % de los feocromocitomas y paragangliomas aparentemente esporádicos tienen una causa subyacente en la línea germinal.
Las características clínicas de los síndromes PGL/PCC varían según el gen causante, lo que influye directamente en el tratamiento. Las variantes patógenas del gen SDHB se asocian con la tasa más alta de paragangliomas malignos: aproximadamente entre el 30 % y el 40 % de los tumores asociados al gen SDHB son malignos, en comparación con aproximadamente entre el 5 % y el 10 % en el caso de las variantes del gen SDHD y la escasa incidencia de malignidad en el gen SDHC. Las variantes del gen SDHD suelen estar sujetas a impronta materna: la enfermedad se manifiesta casi exclusivamente en individuos que heredan la variante de su padre (la copia materna queda silenciada por la impronta), una característica hereditaria única cuyo desconocimiento conduce a diagnósticos erróneos en los hijos de mujeres portadoras del gen SDHD. Los portadores del gen SDHD tienden a presentar paragangliomas multifocales en la cabeza y el cuello.
El amplio diagnóstico diferencial del PGL/PCC hereditario requiere una evaluación multigénica exhaustiva en la primera consulta. El síndrome de VHL (gen VHL), el MEN2 (gen RET) y la neurofibromatosis tipo 1 (NF1) provocan feocromocitoma y requieren un seguimiento y un tratamiento muy diferentes. El gen germinal específico identificado determina la intensidad de la vigilancia, las localizaciones corporales que requieren pruebas de imagen, la frecuencia de seguimiento, el enfoque de pruebas en cascada familiar y la estrategia quirúrgica para la enfermedad multifocal. Las directrices actuales de la NCCN y la Sociedad de Endocrinología recomiendan pruebas genéticas germinales en todos los pacientes que presenten paraganglioma, feocromocitoma o ambos, siendo el análisis exhaustivo de un panel multigénico el enfoque preferido.
La herencia de la SDHD sigue un patrón de impronta paterna: los hijos de mujeres portadoras de SDHD no desarrollan la enfermedad aunque hereden la variante, mientras que los hijos de hombres portadores de SDHD se enfrentan al riesgo típico de la herencia autosómica dominante. Esta característica singular debe tenerse en cuenta en el asesoramiento genético.
Las pruebas genéticas secuenciales de un solo gen para el PGL/PCC han quedado clínicamente obsoletas: hasta 12 genes diferentes pueden causar el PGL/PCC hereditario, y se requiere un análisis multigénico para descartar la enfermedad hereditaria. La secuenciación del genoma completo los evalúa a todos simultáneamente.
Un resultado negativo para SDHB no descarta un PGL/PCC hereditario; también deben evaluarse los genes SDHC, SDHD, VHL, RET y otros.
En las poblaciones de pacientes con paraganglioma, entre el 35 % y el 40 % presenta una causa germinal. El análisis del gen SDHB —que suele solicitarse en primer lugar debido a que el riesgo de malignidad asociado a este gen es el más elevado— identifica solo una de las múltiples causas hereditarias posibles. Si el resultado del gen SDHB es negativo, deben evaluarse los genes SDHD (el segundo gen SDH más común), SDHC, SDHAF2, VHL, RET (MEN2), NF1, TMEM127 y MAX para completar el estudio genético. Las pruebas secuenciales de un solo gen suponen meses de retraso y múltiples extracciones de muestras. La secuenciación del genoma completo evalúa todos los genes hereditarios de PGL/PCC simultáneamente en una sola prueba, lo que proporciona una valoración definitiva entre hereditario y esporádico en la primera consulta.
El riesgo de neoplasia maligna en el SDHB modifica la frecuencia de las revisiones y el grado de agresividad quirúrgica
El tratamiento del PGL/PCC hereditario depende del gen específico. Los portadores de la mutación SDHB a los que se les ha extirpado un tumor primario requieren pruebas de imagen de seguimiento posoperatorio más frecuentes —normalmente una PRRT/PET o una resonancia magnética de cuerpo entero anual— debido a la tasa de transformación maligna del 30-40 %. A los portadores de la mutación SDHD se les realiza un seguimiento para detectar lesiones multifocales en la cabeza y el cuello, y con frecuencia se les somete a vigilancia activa para detectar paragangliomas primarios de crecimiento lento en la cabeza y el cuello, en lugar de una resección quirúrgica inmediata. Las diferencias en la intensidad de la vigilancia, la elección de la modalidad de imagen y la toma de decisiones quirúrgicas entre portadores de SDHB y SDHD son significativas, una distinción que requiere un diagnóstico molecular preciso a partir de una evaluación multigénica completa.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
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