HLRCC: un síndrome de cáncer hereditario en el que el carcinoma de células renales metastatiza cuando aún tiene un tamaño muy reducido, lo que hace que los protocolos estándar de vigilancia activa resulten peligrosos y requiera una intervención quirúrgica inmediata ante cualquier lesión renal sospechosa.
La secuenciación del genoma completo permite identificar todas las variantes del gen FH (fumarato hidratasa), lo que proporciona un diagnóstico molecular que cambia radicalmente el manejo de los tumores renales, pasando de una estrategia de «espera y observación» a una de «intervención quirúrgica inmediata».
Leiomiomatosis hereditaria y cáncer de células renales
La leiomiomatosis hereditaria y el cáncer de células renales (HLRCC, síndrome de Reed) es un síndrome de predisposición al cáncer de transmisión autosómica dominante causado por variantes patógenas heterocigotas en el gen FH (fumarato hidratasa, cromosoma 1q43). La FH es un supresor tumoral que actúa en el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA); la deficiencia de FH provoca una acumulación de fumarato, lo que inhibe las prolil hidroxilasas y estabiliza el HIF (factor inducible por hipoxia), lo que impulsa un programa oncogénico seudo-hipóxico. El HLRCC presenta tres características clínicas: leiomiomas cutáneos (nódulos cutáneos dolorosos en aproximadamente el 76 %), leiomiomas uterinos (fibromas, a menudo sintomáticos antes de los 30 años en aproximadamente el 77 % de las mujeres) y cáncer de células renales (riesgo de por vida de aproximadamente el 15-25 %).
El cáncer de células renales en el HLRCC es un carcinoma renal papilar de tipo 2, y presenta una agresividad sin precedentes. A diferencia del carcinoma renal indolente que se observa en la enfermedad de VHL u otros síndromes de carcinoma renal hereditario, el carcinoma renal asociado al HLRCC puede metastatizar cuando el tumor primario mide tan solo 1-2 centímetros. Esta agresividad biológica cambia radicalmente el paradigma de tratamiento: los protocolos estándar de vigilancia activa para masas renales pequeñas (≤4 cm, que son adecuados para la mayoría de los CCR esporádicos) son PELIGROSOS en el HLRCC. Cualquier lesión renal sólida en un paciente con HLRCC debe considerarse potencialmente agresiva y tratarse con una extirpación quirúrgica inmediata, no con observación.
El HLRCC está infradiagnosticado porque sus manifestaciones individuales —protuberancias cutáneas y fibromas uterinos— son frecuentes en la población general y, a menudo, son tratadas por dermatólogos y ginecólogos sin tener en cuenta el contexto del cáncer hereditario. Los leiomiomas cutáneos dolorosos (característicamente sensibles al frío) constituyen el indicio clínico más específico. Los fibromas uterinos de aparición temprana que requieran histerectomía antes de los 30 años también deben motivar una evaluación de la HF. El diagnóstico molecular de la HF activa el protocolo específico de vigilancia renal del HLRCC (resonancia magnética anual de alta calidad, no ecografía), que no puede aplicarse sin saber si la paciente es portadora de una variante patógena de la HF.
La vigilancia activa de las masas renales pequeñas —el tratamiento estándar para la mayoría de los carcinomas renales— está CONTRAINDICADA en el HLRCC. Su comportamiento biológico agresivo implica que incluso los tumores de HLRCC de 1-2 cm pueden metastatizar. Cualquier lesión renal sólida requiere una extirpación quirúrgica inmediata.
Los protocolos estándar de tratamiento del CCR parten de la hipótesis de que se trata de un tumor de crecimiento lento. El CCR asociado a la HF presenta un comportamiento agresivo que contradice esta hipótesis. El diagnóstico molecular de la HF pone en marcha el protocolo de seguimiento y tratamiento que previene la aparición de metástasis.
La vigilancia activa estándar es mortal para los pacientes con HLRCC: el diagnóstico molecular de la HF cambia la urgencia quirúrgica de las masas renales
En el caso de las masas renales pequeñas esporádicas (≤4 cm), la vigilancia activa con seguimiento por imagen es una estrategia de tratamiento aceptada, ya que la mayoría son de bajo grado y de crecimiento lento. En el HLRCC, aplicar este mismo enfoque de vigilancia a un CCR papilar de tipo 2 de 2 cm conlleva el riesgo de permitir la diseminación metastásica antes de que el protocolo de vigilancia active la intervención. Varios pacientes con HLRCC han desarrollado enfermedad metastásica a partir de tumores primarios que se habrían gestionado con vigilancia según los protocolos estándar del CCR. El diagnóstico molecular de HF antes de que se detecte cualquier masa renal permite aplicar el protocolo específico para el HLRCC: vigilancia anual mediante RM y cirugía inmediata ante cualquier lesión sólida.
Granos dolorosos en la piel + fibromas en fase inicial = hay que tener en cuenta el HLRCC. La mayoría de los dermatólogos y ginecólogos no establecen esta relación
Los leiomiomas cutáneos (nódulos cutáneos dolorosos y sensibles al frío que suelen aparecer en el tronco y las extremidades) y los leiomiomas uterinos de aparición temprana son frecuentes por separado, pero su combinación, especialmente si hay antecedentes familiares de cáncer de riñón, debe motivar una evaluación de la HF. Muchas familias con HLRCC solo se identifican después de que un miembro desarrolle un CCR metastásico, momento en el que el cáncer suele ser incurable. El WGS realizado por cualquier indicación puede identificar variantes de HF de forma incidental, lo que pone en marcha el programa de vigilancia renal que habría detectado el cáncer en una fase curable.
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