Cáncer gástrico difuso hereditario: la pérdida de función del gen CDH1 conlleva un riesgo de padecer cáncer gástrico a lo largo de la vida de hasta el 70 %; en este tipo de cáncer, la enfermedad se desarrolla debajo de la mucosa gástrica y no es visible mediante endoscopia hasta que ya no es posible extirparla quirúrgicamente.
La secuenciación del genoma completo identifica todas las variantes del gen CDH1 —incluidas las deleciones extensas y las mutaciones mosaicas— para establecer el diagnóstico que justifica la recomendación de una gastrectomía total profiláctica antes de que avance un cáncer invisible a la endoscopia.
Cáncer gástrico difuso hereditario
El cáncer gástrico difuso hereditario (HDGC) es un síndrome de predisposición al cáncer de transmisión autosómica dominante causado por variantes patógenas en el gen CDH1 (E-cadherina), situado en el cromosoma 16q22.1. El gen CDH1 codifica una proteína de adhesión celular fundamental para la integridad epitelial; su pérdida de función da lugar al patrón de crecimiento infiltrante y con escasa cohesión característico del cáncer gástrico difuso (carcinoma de células en anillo de sello). El HDGC se definió por primera vez en 1998 en una gran familia maorí de Nueva Zelanda, y sigue siendo uno de los síndromes de cáncer hereditario más letales: el riesgo de padecer cáncer gástrico a lo largo de la vida en los portadores de variantes patógenas del gen CDH1 se estima entre el 40 % y el 70 % en los hombres y entre el 45 % y el 70 % en las mujeres. La mediana de edad de aparición en los casos familiares es de 38 años, pero se han documentado casos en pacientes de entre 20 y 29 años.
El reto clínico del HDGC radica en que el cáncer gástrico difuso crece a partir de células en anillo de sello individuales que se infiltran en la submucosa, un patrón de crecimiento que no forma una masa visible y que no puede detectarse de forma fiable mediante la endoscopia estándar. La vigilancia endoscópica, incluso con protocolos de biopsia sistemáticos, pasa por alto la mayoría de las lesiones tempranas de HDGC. Todas las gastrectomías totales realizadas de forma profiláctica en portadores de variantes patógenas del gen CDH1 revelan focos ocultos de células en anillo de sello en el estudio patológico, lo que significa que incluso los estómagos de aspecto «normal» albergan cáncer microscópico en prácticamente todos los portadores. Este único hecho biológico justifica la recomendación de realizar una gastrectomía total profiláctica a los portadores del gen CDH1 de entre 18 y 40 años, en lugar de la vigilancia.
Las mujeres portadoras del gen CDH1 también se enfrentan a un riesgo considerablemente elevado de cáncer de mama lobulillar —estimado entre el 42 % y el 56 % a lo largo de la vida—. El cáncer de mama lobulillar, al igual que el cáncer gástrico difuso, crece siguiendo un patrón infiltrante en fila india que la mamografía estándar podría no detectar, lo que convierte a la resonancia magnética mamaria en un componente esencial de la vigilancia. El gen CDH1 está incluido en la lista de hallazgos secundarios de la ACMG SF v3.2, lo que refleja el consenso de que identificar a los portadores de CDH1 antes de que se desarrolle el cáncer es clínicamente útil y puede salvar vidas. Aproximadamente el 40 % de las familias que cumplen los criterios clínicos de HDGC son CDH1 negativas; algunas de estas familias presentan variantes en el gen CTNNA1 (alfa-E-catenina) u otros genes, por lo que se recomienda un enfoque genómico integral.
Los paneles estándar para el cáncer hereditario no detectan las deleciones grandes del gen CDH1 ni las variantes mosaicas. En un síndrome en el que la cirugía profiláctica depende de la confirmación molecular, un resultado genético incompleto tiene consecuencias quirúrgicas directas.
Las deleciones extensas del gen CDH1 representan entre el 10 % y el 15 % de los casos de cáncer de gástrico de alta malignidad y no se detectan con los paneles de secuenciación de exones
Aproximadamente entre el 10 % y el 15 % de las variantes patógenas del gen CDH1 en familias con cáncer de mama hereditario (HDGC) son deleciones genómicas extensas que abarcan uno o más exones. Los paneles de secuenciación de exones que no incluyan un análisis de deleciones/duplicaciones mediante MLPA o la identificación de variantes del número de copias pasarán por alto estas variantes. Además, el mosaicismo somático —en el que la variante del gen CDH1 está presente solo en una fracción de las células del paciente— se ha documentado en algunas familias y puede pasar desapercibido con las profundidades de secuenciación estándar. La secuenciación del genoma completo permite detectar simultáneamente mutaciones puntuales y analizar variantes del número de copias en todo el gen CDH1, resolviendo tanto las variantes intragénicas comunes como los reordenamientos estructurales en una sola prueba.
La gastrectomía profiláctica requiere una confirmación molecular: un resultado negativo en el panel no equivale a un negativo verdadero
La gastrectomía total es una intervención quirúrgica mayor con importantes repercusiones a largo plazo en la calidad de vida. Se recomienda en portadores del gen CDH1, ya que el cáncer gástrico difuso en fase temprana no es detectable mediante endoscopia y la vigilancia no ha logrado prevenir las muertes en familias en las que se conoce la presencia de portadores. Esta recomendación solo es adecuada cuando se ha confirmado molecularmente la existencia de una variante patógena del gen CDH1. Un panel incompleto que no evalúe deleciones grandes ni realice un análisis exhaustivo de CDH1 proporciona una falsa tranquilidad a una familia en la que la variante patógena podría seguir existiendo, pero que simplemente no fue detectable debido a las limitaciones de las pruebas. La secuenciación del genoma completo elimina esta ambigüedad.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
¿Qué recibiré cuando estén listos los resultados?
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
El kit de recogida se envía en un plazo de 48 horas tras realizar el pedido. Una vez que la muestra llega a nuestro laboratorio certificado por la CLIA, la secuenciación y el análisis tardan entre 6 y 8 semanas. Los resultados se envían de forma segura a tu Genome Manager, donde podrás acceder a tus informes, compartirlos con tu médico y recibir actualizaciones automáticas a medida que se validen nuevos hallazgos en relación con tu genoma.
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