Amiloidosis cardíaca por TTR: una causa tratable de insuficiencia cardíaca que pasa desapercibida, en la que el tafamidis reduce la mortalidad en un 30 %, pero requiere un genotipado de TTR que la mayoría de los cardiólogos aún no han solicitado.
La secuenciación del genoma completo identifica todas las variantes del gen TTR —incluidas Val122Ile (presente en el 3-4 % de los afroamericanos) y Val30Met (la variante hereditaria más común de ATTR)—, lo que permite establecer el diagnóstico molecular necesario para iniciar el tratamiento con tafamidis.
Amiloidosis hereditaria — ATTR de tipo salvaje y variante
La miocardiopatía amiloide por transtiretina (ATTR-CM) está causada por el plegamiento anómalo y el depósito de la proteína transtiretina (TTR) en forma de fibrillas amiloides en el miocardio, lo que da lugar a una miocardiopatía restrictiva con insuficiencia cardíaca. Existen dos formas: la ATTR hereditaria (hATTR, causada por más de 130 variantes patógenas conocidas de la TTR) y la ATTR de tipo salvaje (wtATTR, anteriormente denominada «amiloidosis cardíaca senil», causada por el plegamiento anómalo de la proteína TTR normal relacionado con la edad). La prevalencia combinada es drásticamente mayor de lo que se creía anteriormente: los estudios sugieren que la ATTR-CM está presente en el 6-13 % de los pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) y en el 5-16 % de los pacientes sometidos a sustitución valvular aórtica transcatéter.
La variante Val122Ile del gen TTR (p.Val142Ile según la nomenclatura actual) está presente en aproximadamente el 3-4 % de los afroamericanos, lo que la sitúa entre las variantes patógenas más comunes de cualquier gen en cualquier población. La variante Val122Ile provoca amiloidosis cardíaca de aparición tardía, que suele manifestarse después de los 60 años con insuficiencia cardíaca progresiva, anomalías de la conducción y síndrome del túnel carpiano. A menudo se diagnostica erróneamente como cardiopatía hipertensiva o ICpEF idiopática en pacientes afroamericanos. La variante Val30Met (p.Val50Met) es la variante hereditaria de ATTR más común a nivel mundial, prevalente en Portugal, Suecia y Japón, y causa tanto polineuropatía como miocardiopatía.
El tafamidis (Vyndamax/Vyndaqel), un estabilizador de la TTR que impide la disociación de los tetrámeros y la formación de fibrillas amiloides, fue aprobado por la FDA en 2019 para el tratamiento de la miocardiopatía por ATTR. El ensayo ATTR-ACT demostró que el tafamidis reducía la mortalidad por cualquier causa en un 30 % y las hospitalizaciones por causas cardiovasculares en un 32 % en comparación con el placebo, lo que supone uno de los mayores beneficios en términos de mortalidad de cualquier tratamiento para la insuficiencia cardíaca. Sin embargo, el tafamidis requiere un diagnóstico confirmado de miocardiopatía por ATTR, y el genotipado molecular de la TTR es esencial para distinguir la ATTR hereditaria de la de tipo salvaje (ambas se tratan con tafamidis, pero la ATTR hereditaria tiene implicaciones para el cribado familiar). Las terapias de silenciamiento génico (patisiran, inotersen, vutrisiran) están aprobadas para la polineuropatía por hATTR.
Entre el 3 % y el 4 % de los afroamericanos son portadores de la variante Val122Ile del gen TTR, lo que la convierte en una de las variantes patógenas más frecuentes en cualquier población. La insuficiencia cardíaca de aparición tardía en los afroamericanos debería dar lugar a la realización de un genotipado del gen TTR.
El ATTR-CM es tratable con tafamidis (reducción de la mortalidad del 30 %), pero no se diagnostica en la mayoría de los pacientes afectados. La incorporación del genotipado de la TTR a la evaluación de la insuficiencia cardíaca permite identificar un subgrupo tratable que actualmente fallece por insuficiencia cardíaca «idiopática».
El tafamidis reduce la mortalidad en un 30 %, pero solo lo reciben los pacientes con un diagnóstico confirmado de ATTR-CM
El ensayo ATTR-ACT demostró que el tafamidis reduce en un 30 % la mortalidad por cualquier causa en la miocardiopatía por ATTR, lo que lo sitúa entre los tratamientos para la insuficiencia cardíaca con mayor reducción de la mortalidad. Sin embargo, los estudios de autopsias sugieren que la miocardiopatía por ATTR está presente en el 20-25 % de los pacientes de edad avanzada con insuficiencia cardíaca a quienes nunca se les diagnosticó en vida. La brecha entre la enfermedad tratable y el tratamiento real es enorme. El genotipado de TTR identifica el componente hereditario, y la gammagrafía nuclear (escáner con 99mTc-PYP/DPD) diagnostica la ATTR-CM de forma no invasiva sin necesidad de biopsia. El secuenciado del genoma completo (WGS) identifica variantes de TTR como parte de una evaluación genómica exhaustiva, señalando el riesgo de ATTR-CM antes de que se desarrolle la insuficiencia cardíaca clínica.
La ATTR hereditaria requiere un cribado en cascada de la familia: se debe realizar el genotipado y el seguimiento de todos los familiares de primer grado
Cuando se identifica una variante patógena del TTR, todos los familiares de primer grado tienen un 50 % de probabilidades de ser portadores de la misma variante. Los portadores presintomáticos se benefician de un seguimiento cardíaco periódico (ecocardiografía, biomarcadores cardíacos, gammagrafía nuclear) para detectar el depósito subclínico de amiloide antes de que se desarrolle la insuficiencia cardíaca, lo que permite iniciar el tratamiento con tafamidis en una fase temprana, cuando es más eficaz. Sin un diagnóstico molecular de TTR, al probando se le diagnostica «amiloidosis cardíaca», pero no se realiza el cribado a los familiares, perdiéndose así la oportunidad de una intervención presintomática.
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