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Informe de afecciones · Metabólico

Enfermedad por depósito de glucógeno

La secuenciación del genoma completo distingue entre la enfermedad por depósito de glucógeno de tipo Ia (G6PC) y la de tipo Ib (SLC37A4). Esta distinción es fundamental, ya que los pacientes con tipo Ib desarrollan neutropenia, que puede tratarse con empagliflozina, un inhibidor del SGLT2 reutilizado que ha transformado el manejo de la enfermedad de tipo Ib.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Un grupo de trastornos metabólicos genéticos poco frecuentes causados por deficiencias enzimáticas que afectan a la capacidad del organismo para almacenar o descomponer el glucógeno. Esto provoca una acumulación anómala en diversos tejidos, como el hígado y los músculos, y da lugar a diversos problemas de salud.

La enfermedad por depósito de glucógeno de tipo I (GSD-I, enfermedad de von Gierke) es un trastorno autosómico recesivo del metabolismo de la glucosa causado por la deficiencia de glucosa-6-fosfatasa-α (tipo Ia, gen G6PC, cromosoma 17q21.31, ~80 % de los casos) o de la translocasa de glucosa-6-fosfato (tipo Ib, gen SLC37A4, cromosoma 11q23.3, ~20 %). Ambos subtipos impiden el paso final de la glucogenólisis hepática y de la gluconeogénesis (la desfosforilación de la glucosa-6-fosfato a glucosa libre), lo que provoca hipoglucemia grave en ayunas, hepatomegalia, hiperlipidemia, hiperuricemia y acidosis láctica. La GSD-I afecta aproximadamente a 1 de cada 100.000 nacimientos.

La GSD-I se manifiesta en la infancia con hepatomegalia (acumulación masiva de glucógeno), hipoglucemia grave en ayunas (sintomática a las 3-4 horas de ayuno), acidosis láctica, hiperlipidemia (triglicéridos con frecuencia superiores a 1.000 mg/dL) e hiperuricemia. Las complicaciones a largo plazo incluyen adenomas hepáticos (que se desarrollan en el 50-75 % de los pacientes en la edad adulta, con riesgo de transformación maligna), gota, nefrolitiasis, enfermedad renal progresiva y osteoporosis. El manejo dietético previene la hipoglucemia y reduce las alteraciones metabólicas. Se basa en un aporte continuo de glucosa mediante comidas frecuentes, almidón de maíz crudo (que proporciona una liberación sostenida de glucosa) y alimentación nocturna por sonda gástrica.

La diferencia fenotípica fundamental entre los tipos Ia y Ib es que los pacientes con tipo Ib desarrollan neutropenia y disfunción de los neutrófilos, lo que causa infecciones bacterianas recurrentes, úlceras orales y enfermedad inflamatoria intestinal (similar a la EII), además del fenotipo metabólico que comparten con el tipo Ia. La empagliflozina, un inhibidor del SGLT2 reutilizado de su uso en la diabetes, ha mejorado notablemente la neutropenia y los síntomas de EII en la GSD de tipo Ib al reducir la acumulación intracelular de glucosa-6-fosfato en los neutrófilos. Esta terapia específica de gen hace imprescindible el genotipado molecular: los pacientes con tipo Ia no desarrollan neutropenia y no se benefician de la empagliflozina.

La empagliflozina, un fármaco para la diabetes reutilizado en la GSD de tipo Ib, ha transformado el manejo de la neutropenia y de la colitis similar a la EII que desarrollan los pacientes con tipo Ib. Esta terapia solo está indicada para el tipo Ib (SLC37A4), no para el tipo Ia (G6PC).

Las 13 enfermedades que analizamos

Enfermedad por depósito de glucógeno tipo I

Autosómica recesiva

Causada por variantes en G6PC1 (tipo Ia) o SLC37A4 (tipo Ib), que provocan niveles bajos de azúcar en sangre entre comidas, hepatomegalia y, en el tipo Ib, recuento bajo de neutrófilos e infecciones.

Qué cambia un diagnóstico

Conocerlo permite realizar tomas frecuentes con almidón de liberación lenta y, en el tipo Ib, tratar la neutropenia, lo que previene hipoglucemias peligrosas.

Genes analizados

También conocida como

G6P deficiency; glycogen storage disease due to G6P deficiency; glycogen storage disease due to glucose-6-phosphatase deficiency; glycogen storage disease type 1; Glycogen Storage Disease Type I; glycogenosis type 1; glycogenosis type I; GSD due to G6P deficiency; GSD type 1; GSD type I; GSD1; hepatorenal glycogenosis; von Gierke disease; von Gierke's disease

También se incluyen formas específicas

  • Glucogenosis por deficiencia de glucosa-6-fosfatasa tipo Ia

    Autosómica recesiva

    La glucogenosis por deficiencia de glucosa-6-fosfatasa (G6P) tipo a, o glucogenosis (GSD) tipo 1a, es un tipo de glucogenosis debida a la deficiencia de G6P.

    G6PC1

Incluye 4 subtipos relacionados ↓
  • glycogen storage disease due to glucose-6-phosphatase deficiency type IA
  • glycogen storage disease Ib
  • glycogen storage disease Id
  • glycogen storage disease type 1 due to SLC37A4 mutation
MONDO:0002413Orphanet 364MedGen 6640

Enfermedad por depósito de glucógeno tipo III

Autosómica recesiva

Causada por variantes en AGL, que provocan niveles bajos de azúcar en sangre, hepatomegalia y, en muchas personas, debilidad muscular y del músculo cardíaco.

Qué cambia un diagnóstico

Conocerlo permite seguir una dieta rica en proteínas con tomas regulares y controlar el hígado, el corazón y los músculos.

Genes analizados

También conocida como

AGL glycogen storage disease; amylo-1,6-glucosidase deficiency; Cori disease; Cori-Forbes disease; Forbes disease; GDE deficiency; glycogen storage disease caused by mutation in AGL; glycogen storage disease type 3; glycogen storage disease type III; glycogenosis due to glycogen debranching enzyme deficiency; glycogenosis type 3; glycogenosis type III; GSD due to glycogen debranching enzyme deficiency; GSD type 3; GSD3; GSDIII; limit dextrinosis

MONDO:0009291OMIM 232400Orphanet 366MedGen 6641

Enfermedad por depósito de glucógeno tipo IV

Autosómica recesiva

Causada por variantes en GBE1, con un espectro que va desde una enfermedad hepática progresiva en la infancia hasta una enfermedad adulta por cuerpos de poliglucosano que afecta a los nervios y la vejiga.

Qué cambia un diagnóstico

Conocerlo orienta el seguimiento hepático y neurológico y, en las formas hepáticas graves, la planificación de un trasplante.

Genes analizados

También conocida como

amylopectinosis; Andersen disease; Andersen Disease (GSD IV); Andersen's disease; GBE1 glycogen storage disease; glycogen storage disease caused by mutation in GBE1; glycogen storage disease IV; glycogen storage disease type 4; glycogen storage disease type IV; glycogenosis due to glycogen branching enzyme deficiency; glycogenosis type 4; glycogenosis type IV; GSD due to glycogen branching enzyme deficiency; GSD IV; GSD type 4; GSD type IV; GSD4

Incluye 8 subtipos relacionados ↓
  • adult polyglucosan body disease
  • glycogen storage disease due to glycogen branching enzyme deficiency, adult neuromuscular form
  • glycogen storage disease due to glycogen branching enzyme deficiency, childhood combined hepatic and myopathic form
  • glycogen storage disease due to glycogen branching enzyme deficiency, childhood neuromuscular form
  • glycogen storage disease due to glycogen branching enzyme deficiency, congenital neuromuscular form
  • glycogen storage disease due to glycogen branching enzyme deficiency, fatal perinatal neuromuscular form
  • glycogen storage disease due to glycogen branching enzyme deficiency, non progressive hepatic form
  • glycogen storage disease due to glycogen branching enzyme deficiency, progressive hepatic form
MONDO:0009292OMIM 232500Orphanet 367MedGen 6642

Enfermedad por depósito de glucógeno tipo VI

Autosómica recesiva

Causada por variantes en PYGL, que suelen provocar hepatomegalia y una leve hipoglucemia durante el ayuno en la infancia.

Qué cambia un diagnóstico

Conocerlo permite evitar los ayunos prolongados y seguir un manejo dietético.

Genes analizados

También conocida como

glycogen storage disease 6; glycogen storage disease caused by mutation in PYGL; glycogen storage disease type 6; Glycogen Storage Disease Type VI; glycogenosis due to liver glycogen phosphorylase deficiency; glycogenosis type 6; glycogenosis type VI; GSD due to liver glycogen phosphorylase deficiency; GSD type 6; GSD type VI; GSD6; hepatic glycogen phosphorylase deficiency; hepatic phosphorylase deficiency; hers disease; liver glycogen phosphorylase deficiency; PYGL glycogen storage disease

MONDO:0009294OMIM 232700Orphanet 369MedGen 6643

Enfermedad por depósito de glucógeno tipo IX

Causada por variantes en PHKA2, PHKB, PHKG2 o PHKA1, que pueden provocar hepatomegalia, hipoglucemia durante el ayuno o, en la forma PHKA1, síntomas musculares relacionados con el ejercicio.

Qué cambia un diagnóstico

Conocerlo permite evitar los ayunos prolongados, seguir un manejo dietético y controlar el hígado, especialmente en la forma PHKG2.

Genes analizados

También conocida como

glycogen storage disease 9; glycogen storage disease type 9; glycogen storage disease type IX; glycogenosis due to phosphorylase kinase deficiency; glycogenosis type 9; glycogenosis type IX; GSD IX; GSD type 9; GSD type IX; GSD9; GSDIX; phosphorylase kinase deficiency

Incluye 4 subtipos relacionados ↓
  • glycogen storage disease IXa1
  • glycogen storage disease IXa2
  • glycogen storage disease IXb
  • glycogen storage disease IXc
MONDO:0700291Orphanet 370MedGen 468559

Enfermedad por depósito de glucógeno tipo 0 (deficiencia de glucógeno sintasa hepática)

Autosómica recesiva

Causada por variantes en GYS2, que provocan hipoglucemia y cetonas tras un ayuno nocturno en la infancia.

Qué cambia un diagnóstico

Conocerlo permite realizar comidas frecuentes ricas en proteínas y tomar almidón a la hora de acostarse para prevenir la hipoglucemia.

Genes analizados

También conocida como

glycogen storage disease 0, liver; glycogen storage disease due to glycogen synthase deficiency of liver; glycogen storage disease due to hepatic glycogen synthase deficiency; glycogen storage disease due to liver glycogen synthase deficiency; glycogen storage disease type 0, liver; glycogen storage disease type 0a; glycogen synthase deficiency; glycogenosis type 0a; GSD due to hepatic glycogen synthase deficiency; GSD type 0a; GSD0A; hepatic glycogen synthase deficiency; hypoglycemia with deficiency of glycogen synthetase in the liver; liver GSD 0

MONDO:0009414OMIM 240600Orphanet 2089MedGen 343430

Deficiencia de glucógeno sintasa muscular

Autosómica recesiva

Causada por variantes en GYS1, que provoca intolerancia al ejercicio y una enfermedad del músculo cardíaco con riesgo de parada cardiaca súbita.

Qué cambia un diagnóstico

Conocerlo permite controlar el corazón y recibir orientación sobre niveles de ejercicio seguros.

Genes analizados

También conocida como

glycogen storage disease 0, muscle; glycogen storage disease due to glycogen synthase deficiency of heart; glycogen storage disease type 0, muscle; glycogen storage disease type 0b; glycogenosis due to muscle and heart glycogen synthase deficiency; glycogenosis type 0b; GSD due to muscle and heart glycogen synthase deficiency; GSD type 0b; GSD0B; heart glycogen storage disease due to glycogen synthase deficiency

MONDO:0012693OMIM 611556Orphanet 137625MedGen 409741

Síndrome de Fanconi-Bickel

Autosómica recesiva

Causado por variantes en SLC2A2 (GLUT2), que provocan acumulación de glucógeno en el hígado, disfunción de los túbulos renales, hipoglucemia en ayunas y retraso del crecimiento.

Qué cambia un diagnóstico

Conocerlo permite realizar tomas frecuentes, usar almidón de liberación lenta y reponer los minerales que se pierden por los riñones.

Genes analizados

También conocida como

Bickel-Fanconi glycogenosis; Fanconi Bickel syndrome; Fanconi syndrome with intestinal malabsorption and galactose intolerance; Fanconi-Bickel disease; FBS; GLUT2 deficiency; glycogen storage disease 11; glycogen storage disease type 11; glycogen storage disease type XI; glycogen storage disease XI; glycogenosis due to GLUT2 deficiency; glycogenosis Fanconi EXACT; GSD due to GLUT2 deficiency; GSD type 11; GSD type XI; hepatic glycogenosis with amino aciduria and glucosuria; hepatorenal glycogenosis with renal Fanconi syndrome; pseudo-phlorizin diabetes

MONDO:0009216OMIM 227810Orphanet 2088MedGen 501176

Deficiencia de fosfoglicerato quinasa 1

Recesiva ligada al cromosoma X

Causada por variantes en PGK1, que pueden provocar calambres musculares relacionados con el ejercicio y destrucción muscular, anemia hemolítica o problemas neurológicos.

Qué cambia un diagnóstico

Conocerlo ayuda a evitar los desencadenantes del esfuerzo intenso y orienta el seguimiento.

Genes analizados

También conocida como

glycogen storage disease caused by mutation in PGK1; glycogenosis due to phosphoglycerate kinase 1 deficiency; GSD due to phosphoglycerate kinase 1 deficiency; PGK deficiency; PGK1 glycogen storage disease; phosphoglycerate kinase 1 deficiency, X-linked recessive; Phosphoglycerate Kinase Deficiency

MONDO:0010392OMIM 300653Orphanet 713MedGen 410166

Deficiencia de fosfoglicerato mutasa

Autosómica recesiva

Causada por variantes en PGAM2, que provocan intolerancia al ejercicio, calambres musculares y episodios de destrucción muscular.

Qué cambia un diagnóstico

Conocerlo ayuda a evitar los desencadenantes de la destrucción muscular y favorece un tratamiento rápido para proteger los riñones.

Genes analizados

También conocida como

glycogen storage disease caused by mutation in PGAM2; glycogen storage disease type 10; glycogen storage disease X; glycogenosis due to phosphoglycerate mutase deficiency; GSD due to phosphoglycerate mutase deficiency; GSD type 10; GSD10; GSDX; muscle phosphoglycerate mutase deficiency; myopathy due to phosphoglycerate mutase deficiency; PGAM deficiency; PGAM2 glycogen storage disease; Phosphoglycerate mutase deficiency

MONDO:0009865OMIM 261670Orphanet 97234MedGen 120613

Deficiencia de beta-enolasa muscular

Autosómica recesiva

Causada por variantes en ENO3, que provocan intolerancia al ejercicio, dolor muscular y episodios de destrucción muscular.

Qué cambia un diagnóstico

Conocerlo ayuda a evitar los desencadenantes de la destrucción muscular.

Genes analizados

También conocida como

glycogen storage disease 13; glycogen storage disease type 13; glycogen storage disease XIII; glycogenosis due to muscle beta-enolase deficiency; glycogenosis type 13; GSD due to muscle beta-enolase deficiency; GSD13; GSDXIII; muscle enolase deficiency; muscular enolase deficiency

MONDO:0013046OMIM 612932Orphanet 99849MedGen 442873

Deficiencia de lactato deshidrogenasa A

Autosómica recesiva

Causada por variantes en LDHA, que provocan destrucción muscular relacionada con el ejercicio y, en ocasiones, erupciones cutáneas.

Qué cambia un diagnóstico

Conocerlo ayuda a evitar los desencadenantes de la destrucción muscular y favorece un tratamiento rápido.

Genes analizados

También conocida como

glycogen storage disease caused by mutation in LDHA; glycogen storage disease type 11; glycogen storage disease XI; glycogenosis due to lactate dehydrogenase M-subunit deficiency; glycogenosis type 11; GSD 11; GSD due to lactate dehydrogenase M-subunit deficiency; GSD type 11; GSD XI; GSD11; lactate dehydrogenase A deficiency; lactate dehydrogenase deficiency type A; LDH-M subunit deficiency; LDHA glycogen storage disease

MONDO:0013047OMIM 612933Orphanet 284426MedGen 419152

Por qué secuenciar el genoma completo

La distinción entre tipo Ia y tipo Ib determina si son necesarios el manejo de la neutropenia y el tratamiento con empagliflozina. Se trata de una decisión terapéutica específica del genotipo que el estudio metabólico estándar no resuelve.

La empagliflozina para la neutropenia del tipo Ib supone un gran avance, pero solo está indicada con un genotipo SLC37A4 confirmado.

Los pacientes con GSD de tipo Ib acumulan 1,5-anhidroglucitol-6-fosfato (1,5-AG6P) en los neutrófilos, lo que provoca disfunción de los neutrófilos y neutropenia. La empagliflozina, al bloquear la reabsorción renal de glucosa, reduce los niveles circulantes de 1,5-AG y disminuye la acumulación de 1,5-AG6P en los neutrófilos, restableciendo el recuento y la función de estas células. Varias series de casos demuestran mejoras notables en la neutropenia, la ulceración de las mucosas y los síntomas de la enfermedad inflamatoria intestinal. Esta terapia es específica del defecto de la translocasa SLC37A4; los pacientes con deficiencia de G6PC (tipo Ia) no acumulan 1,5-AG6P y no se benefician. El genotipado molecular identifica a los candidatos adecuados.

Los adenomas hepáticos se desarrollan en el 50-75 % de los pacientes con GSD-I: la vigilancia de la transformación maligna requiere pruebas de imagen de por vida

Los adenomas hepatocelulares (AHC) son una complicación importante a largo plazo de la GSD-I y se desarrollan en la mayoría de los pacientes en la edad adulta. Aunque la mayoría de los AHC permanecen benignos, puede producirse una transformación maligna en carcinoma hepatocelular (CHC), por lo que es necesario realizar pruebas de imagen hepáticas periódicas (ecografía, resonancia magnética) y controlar la alfafetoproteína. El diagnóstico molecular confirmado de la GSD-I garantiza que el paciente se incorpore al protocolo de vigilancia hepática adecuado. Además, el diagnóstico molecular permite realizar pruebas de portador a los hermanos y planificar la reproducción en los adultos afectados.

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