Enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo I: en este caso, el gen específico (G6PC frente a SLC37A4) determina si el paciente solo presenta problemas metabólicos o si, además, desarrolla neutropenia, infecciones recurrentes y enfermedad inflamatoria intestinal que requieren un tratamiento específico adicional.
La secuenciación del genoma completo permite diferenciar la GSD de tipo Ia (G6PC) de la de tipo Ib (SLC37A4), una distinción fundamental, ya que los pacientes con el tipo Ib desarrollan neutropenia que puede tratarse con empagliflozina, un inhibidor de SGLT2 reorientado que ha transformado el tratamiento del tipo Ib.
Enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo I
La enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo I (GSD-I, enfermedad de von Gierke) es un trastorno autosómico recesivo del metabolismo de la glucosa causado por una deficiencia de glucosa-6-fosfatasa-α (tipo Ia, gen G6PC, cromosoma 17q21.31, ~80 % de los casos) o de la glucosa-6-fosfato translocasa (tipo Ib, gen SLC37A4, cromosoma 11q23.3, ~20 %). Ambos subtipos impiden la etapa final de la glucogenólisis y la gluconeogénesis hepáticas —la desfosforilación de la glucosa-6-fosfato en glucosa libre—, lo que provoca hipoglucemia grave en ayunas, hepatomegalia, hiperlipidemia, hiperuricemia y acidosis láctica. La GSD-I afecta aproximadamente a 1 de cada 100 000 nacimientos.
La GSD-I se manifiesta en la primera infancia con hepatomegalia (acumulación masiva de glucógeno), hipoglucemia grave en ayunas (que se manifiesta en las primeras 3-4 horas de ayuno), acidosis láctica, hiperlipidemia (triglicéridos a menudo >1.000 mg/dl) e hiperuricemia. Las complicaciones a largo plazo incluyen adenomas hepáticos (que se desarrollan en el 50-75 % de los pacientes en la edad adulta, con riesgo de transformación maligna), gota, nefrolitiasis, enfermedad renal progresiva y osteoporosis. El tratamiento dietético —suministro continuo de glucosa mediante comidas frecuentes, almidón de maíz sin cocer (que proporciona una liberación sostenida de glucosa) y alimentación gástrica por goteo nocturno— previene la hipoglucemia y reduce las alteraciones metabólicas.
La diferencia fenotípica fundamental entre los tipos Ia y Ib es que los pacientes con el tipo Ib desarrollan neutropenia y disfunción neutrofílica —lo que provoca infecciones bacterianas recurrentes, úlceras orales y una enfermedad inflamatoria intestinal (similar a la EII)—, además del fenotipo metabólico que comparten con el tipo Ia. La empagliflozina, un inhibidor de SGLT2 reorientado desde el tratamiento de la diabetes, ha mejorado drásticamente la neutropenia y los síntomas de la EII en la GSD tipo Ib al reducir la acumulación intracelular de glucosa-6-fosfato en los neutrófilos. Esta terapia específica para cada gen hace que el genotipado molecular sea esencial: los pacientes de tipo Ia no desarrollan neutropenia y no se benefician de la empagliflozina.
La empagliflozina —un fármaco para la diabetes reorientado para el tratamiento de la GSD tipo Ib— ha transformado el tratamiento de la neutropenia y la colitis similar a la EII que desarrollan los pacientes con el tipo Ib. Este tratamiento solo está indicado para el tipo Ib (SLC37A4), no para el tipo Ia (G6PC).
La distinción entre el tipo Ia y el tipo Ib determina si es necesario tratar la neutropenia y administrar empagliflozina, una decisión terapéutica específica para cada genotipo que el estudio metabólico estándar no permite resolver.
La empagliflozina para la neutropenia de tipo Ib supone un gran avance, pero solo está indicada cuando se ha confirmado el genotipo SLC37A4
Los pacientes con GSD tipo Ib acumulan 1,5-anhidroglucitol-6-fosfato (1,5-AG6P) en los neutrófilos, lo que provoca una disfunción de estos y neutropenia. La empagliflozina, al bloquear la reabsorción renal de la glucosa, reduce los niveles circulantes de 1,5-AG y disminuye la acumulación de 1,5-AG6P en los neutrófilos, lo que permite restablecer el recuento y la función de estos. Múltiples series de casos demuestran mejoras espectaculares en la neutropenia, la ulceración de las mucosas y los síntomas de la enfermedad inflamatoria intestinal. Este tratamiento es específico para el defecto de la translocasa SLC37A4; los pacientes con deficiencia de G6PC (tipo Ia) no acumulan 1,5-AG6P y no se benefician de él. El genotipado molecular identifica a los candidatos adecuados.
Los adenomas hepáticos se desarrollan en el 50-75 % de los pacientes con GSD-I; la vigilancia de la transformación maligna requiere pruebas de imagen de por vida
Los adenomas hepatocelulares (AHC) constituyen una complicación grave a largo plazo de la GSD-I, y se desarrollan en la mayoría de los pacientes al llegar a la edad adulta. Aunque la mayoría de los AHC siguen siendo benignos, puede producirse una transformación maligna en carcinoma hepatocelular (CHC), lo que requiere la realización periódica de pruebas de imagen hepáticas (ecografía, resonancia magnética) y el control de la alfa-fetoproteína. El diagnóstico molecular confirmado de GSD-I garantiza que el paciente sea incluido en el protocolo de seguimiento hepático adecuado. Además, el diagnóstico molecular permite realizar pruebas de portador a los hermanos y planificar la reproducción en los adultos afectados.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
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